Гіперфосфатемія при нирковій недостатності. Норма фосфору в крові, гіпофосфатемія та гіперфосфатемія


Опис:

Гіперфосфатемія (підвищення рівня фосфатів у крові) може виникнути внаслідок одного із трьох патогенетичних механізмів.
Перший шлях - надмірний прийом даних речовин. Сам по собі даний механізмтрапляється дуже рідко, особливо при задовільній функції нирок. Непорушене виведення фосфатів із сечею дозволяє людині зі звичайним гомеостазом фосфатів вживати практично необмежену кількість цих речовин. Найчастіше гіперфосфатемія пов'язана із відносно підвищеним споживанням солей фосфорної кислоти при порушених механізмах виведення даних речовин нирками (ниркова недостатність, молочно-лужний синдром).
вітаміном D може спричинити гіперфосфатемію через підвищене всмоктування фосфатів у кишечнику та збільшення ниркової реабсорбції (зворотного всмоктування необхідних речовин). Звіти показують, що нерідкі випадки, коли це порушення рівня солей фосфорної кислоти виникає через надмірне використання фосфатних проносних або клізм. Введення великої кількості фосфатів за короткий період також може призвести до гіперфосфатемії, але, знову ж таки, частіше при порушеній функції нирок.

Другий механізм – знижене виведення фосфатів з організму. Недостатнє звільнення від солей фосфорної кислоти разом із надмірним споживанням – найбільш поширений механізм розвитку гіперфосфатемії. Найчастіша причина уповільнення виведення фосфатів з організму - гостра або хронічна будь-якого походження. Якщо функція нирок знижується до 40-50%, то працюючі тканини даного органу не здатні повною мірою вивести всю кількість фосфатів, що споживається, для підтримки гомеостазу - розвивається гіперфосфатемія.

Гіпопаратиреоїдизм (знижена функція паращитовидних залоз) викликає вищезгадане порушення через нездатність організму сповільнювати реабсорбцію фосфатів у проксимальних ниркових канальцях. Синдром нечутливості ниркових канальців до паращитовидного гормону проявляється за цим механізмом.


Симптоми:

Найчастіше при гиперфосфатемии виражені симптоми відсутні. Іноді пацієнти подають скарги на симптоми, пов'язані з гіпоалкемією, наприклад, на м'язові, тетанію, періодичне оніміння або поколювання навколо рота. До інших симптомів відносять біль у кістках і суглобах, свербіж або висипання. Загальними симптомами, що належать до основного захворювання, є уремічні ознаки: слабкість, порушення сну.
Саме тому дуже важливо дізнатися про такі захворювання, як або гіпертонія (що призводять до ниркової недостатності), операції на шиї (причини гіпопаратиреоїдизму), про прийом великих доз вітаміну D або молока.
Немає специфічних симптомів, що вказують при зовнішньому медичному огляді на повішення рівня солей фосфорної кислоти. У разі гострої гіперфосфатемії через надмірний прийом форсфатів можливий розвиток гіпотензії або ознак гіпокальцемії, наприклад, позитивних симптомів Труссо або Хвостека, гіперрефлексії, карпопедального спазму.


Причини виникнення:

Найчастіше підвищення рівня солей фосфорної кислоти веде недостатня робота нирок. Менш поширені причини можуть бути класифіковані згідно з патогенезом, наприклад, надмірне надходження, недостатнє виведення, перерозподіл між внутрішньоклітинним та позаклітинним простором. В окремих випадках є кілька механізмів. Порушена екскреція фосфатів нирками є основною причиною, дія якої посилюється надмірним споживанням або порушенням розподілу речовин між тканинами тіла.

      * Підвищене надходження
o Надмірне використання оральних (через рот) або ректальних (через пряму кишку) сольових проносних (що містять фосфор і соду).
           o Надмірне введення фосфатів внутрішньовенно
Молочно-лужний синдром Молочно-лужний синдром
         &nbSP
      * Знижений виведення
           o Ниркова недостатність, гостра або хронічна
          
           o Псевдогіпопаратиреоїдизм
           o Важка
           o Пухлинний кальциноз
           o Бісфосфонатна терапія
      * Перерозподіл фосфатів між внутрішньоклітинним та позаклітинним простором

           o Розпад пухлини
           o Гострий гемоліз
           o Гострий метаболічний або
      * Неправдиві
o Зразки крові, взяті з тканин насичених гепарином або альтеплазою
           o Висока концентрація парапротеїнів
          
           o Гемоліз у пробірці
           o

Інші проблеми, на які варто звернути увагу

      * Інтоксикація вітаміном D
      * Отруєння оральними сольовими проносними (фосфорно-лужними)
      * Псевдогіперфосфатемія
      * Псевдогіпопаратиреоїдизм
      * Рабдоміоліз


Лікування:

Для лікування призначають:


Головними завданнями лікування цього захворювання є:

1) правильна діагностика основної причини, що викликала зміну рівня солей фосфорної кислоти в крові, для вибору правильного лікування;

2) зниження споживання;

3) Прискорення виведення через нирки.

* Якщо вдається визначити основну причину гіперфосфатемії, то призначається специфічне лікування. Наприклад, при надмірному споживанні фосфатсодержащих проносних або великій кількості вводяться внутрішньовенно фосфатів, дуже легко допомогти людині, знизивши або відмінивши прийом даних лікарських препаратів. Гіперфосфатемія, спричинена нирковою недостатністю, піддається лікуванню діалізом та зниженням надходження фосфатів до організму. У разі порушення обміну солей фосфорної кислоти через розпад пухлини призначають сольові діуретики для підвищення виведення даних речовин через нирки.
* Ниркова недостатність найчастіше передбачає скорочення споживання їжі. Оскільки при звичайній дієті всмоктування фосфатів і фосфатвмісної їжі висока, контроль гомеостазу даних речовин залежить від ниркової екскреції надлишків, що споживаються. Ось чому при недостатній роботі нирок виникає гіперфосфатемія, тому виникає потреба контролювати споживання фосфатів.
Стратегія лікування підвищеного рівня солей фосфорної кислоти у пацієнтів з непорушеною роботою нирок полягає в тому, щоб підвищити виведення надлишків з організму через нирки. Цього ефекту можна досягти, скомбінувавши масивне вливання фізіологічного розчину із застосуванням петлевих діуретиків, наприклад, фуросеміду та буметаніду.
У рідкісних випадках при гіпопаратиреоїдизмі призначають кальцій і вітамін D з метою лікування гіпокальцемії. Прийом кальцію з їжею, у таблетованому вигляді може сприяти поліпшенню стану при гіперфосфатемії та гіпопаратиреоїдизмі. Але дана корекція повинна проводитися з особливою обережністю, оскільки вітамін D підвищує зворотне всмоктування фосфатів у ниркових канальцях. При тривалому застосуванні це лікування може призвести до нефрокальцинозу. Введення рекомбінантного паратиреоїдного гормону може виправити ситуацію, але ці заходи не часто застосовуються в клінічній практиці у зв'язку з ефективністю кальцію та вітаміну D, а також незручністю застосування ПТГ.

Гіперфосфатемія – підвищення рівня фосфору у сироватці крові більше 1,4 ммоль/л. Фосфор – основний внутрішньоклітинний аніон. У вигляді фосфату кальцію 80-85% всього фосфору організму зосереджено в скелеті, решта входить як складова у фосфоліпіди, нуклеїнові кислоти, фосфопротеїни; 10 -15% фосфатів знаходиться у м'язах. У позаклітинній рідині фосфор присутній у неорганічній формі. З їжею в організм надходить близько 1 г/сут фосфору, 70% з яких екскретується із сечею та 30% через кишечник. Таким чином, ниркам належить найважливіша роль регуляції фосфорного балансу. Близько 95% неорганічного фосфору позаклітинної рідини фільтрується в клубочках (7 г на добу), 60-70% профільтрованого фосфору реабсорбується в проксимальних та 10 - 20% у дистальних канальцях.

Дані про секрецію неорганічного фосфору в канальцях суперечливі, хоча в деяких видів ссавців його секреція доведена. Збільшують реабсорбцію фосфатів у канальцях вітамін D та його метаболіти, гормон росту; зменшують – паратгормон, кальцитонін, підвищення об'єму позаклітинної рідини, причому паратгормон впливає на транспорт неорганічного фосфору, стимулюючи аденілатциклазу. Ефекти парат-гормону на транспорт неорганічного фосфору можна відтворити внутрішньовенним введенням цАМФ.

Ретенція фосфатів при хронічній нирковій недостатності розвивається тільки при зниженні клубочкової фільтрації нижче 25 мл/хв. При цьому збільшується фільтраційне навантаження на нефрони, що залишилися, і зростає фракційна екскреція неорганічного фосфору. Остання збільшується і під впливом паратгормону, секреція якого стимулюється реципрок-ним по відношенню до гіперфосфатемії зниженням у крові концентрації іонізованого кальцію. Таким чином, гіперфосфатемія є найважливішим пусковим механізмом вторинного гіперпаратиреозу. Зберігаючи рівень неорганічного фосфору в крові на нормальному рівні, у хворих з хронічною нирковою недостатністю вдається попередити розвиток вторинного гіперпаратиреозу. Гіперфосфатемія, знижуючи активність 1-гідроксилази в нирковій тканині, блокує трансформацію 25-гідроксихолекальциферолу в 1,25-дигідроксихолекальциферол, що зменшує всмоктування кальцію в шлунково-кишковому трактіі посилює гіпокальціємію. При ГНН гіперфосфатемія розвивається переважно при травматичному та нетравматичному рабдоміолізі.

Гіпопаратиреоз виявляється при пошкодженні щитовидних залоз або порушенні їх кровопостачання під час тиреоїдектомії, паратиреоїдектомії або операціях на шиї. Випадки вродженого гіпопаратиреозу дуже рідкісні. Біохімічно гіпопаратиреоз характеризується гіпокальціємією, а клінічно підвищенням нейром'язової збудливості та тетанією. Одночасно внаслідок відсутності циркулюючого паратгормону знижується екскреція фосфатів та підвищується в крові рівень неорганічного фосфору до 2 ммоль/л. Зростаюче фільтраційне навантаження та екскреція фосфатів перешкоджають подальшому підвищенню рівня неорганічного фосфору в крові. При псевдогіпопаратиреозі з аналогічним електролітним спектром сироватки канальці залишаються рефрактерними до впливу паратгормону, що призводить до гіперфосфатемії. Гіперфосфатемія спостерігається також у випадках порушення конверсії пропаратгормону в паратгормон та при акромегалії внаслідок підвищення у крові концентрації гормону росту.

Вміст неорганічного фосфору підвищується у позаклітинній рідині у дорослих при прийомі проносних, що містять фосфати, у дітей, які вигодовуються коров'ячим молоком, при внутрішньовенному введенні фосфатів з метою корекції гіперкальціємії. Слід пам'ятати, що рівень кальцію в крові нормалізується при цьому за рахунок відкладання фосфату кальцію в різних органах. У зв'язку з цим фосфати для корекції гіперкальціємії слід використовувати вкрай обережно.

Гіперфосфатемія спостерігається при посиленні клітинного метаболізму, розпаді пухлинних клітин, при призначенні цитостатиків хворим на мієлопроліферативні захворювання та лімфоми, при гемолізі. При цитостатичній терапії пухлин, як правило, звертають увагу на гіперурикемію, що розвивається, проте підвищення рівня неорганічного фосфору в крові може досягати 6-10 ммоль/л.

Лікування гіперфосфатемії

Припинення надходження фосфатів до організму, призначення речовин, що зв'язують фосфати в кишечнику (гідроокис алюмінію), збільшення обсягу позаклітинної рідини підвищення екскреції фосфатів із сечею. Хворим на гіпопаратиреоз протягом короткого часу можна вводити паратгормон (розвивається рефрактерність внаслідок утворення антитіл до паратгормону). Корекція гіперфосфатемії обов'язкова у хворих з хронічною нирковою недостатністю, оскільки гіперфосфатемія сприяє прогресуванню ниркової недостатності.

І.Е. Таpєєва, C.О. Андросова, В.М. Ермоленка та ін.

Catad_tema Хронічна хвороба нирок - статті

Вибір фосфат-зв'язуючого препарату для лікування гіперфосфатемії при хронічній хворобі нирок: ефекти на кальцифікацію артерій та смертність

Гіперфосфатемія у хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) не тільки відіграє важливу роль у розвитку ураження кісткової тканини, а й збільшує ризик смерті від будь-яких і серцево-судинних причин. Результати контрольованих клінічних досліджень показали, що фосфат-зв'язувальні препарати, що не містять кальцій, можуть затримувати розвиток кальцифікації коронарних та інших артерій та покращувати виживання у переддіалізних та діалізних хворих на ХХН.

Ключові слова. Гіперфосфатемія, мінеральні та кісткові порушення, хронічна хвороба нирок, фосфат-зв'язувальні препарати, севеламер.

Серцево-судинні захворювання – це одна з провідних причин смертності хворих із термінальною нирковою недостатністю. Ризик смерті від серцево-судинних причин з поправкою на вік, расу, стать та наявність цукрового діабету у хворих, які отримують ниркову замісну терапію, у 10-20 разів вищий, ніж у загальній популяції. За даними коронарної ангіографії, значне зниження швидкості клубочкової фільтрації асоціюється з достовірним збільшенням частоти тяжкого коронарного атеросклерозу, у тому числі з ураженням трьох коронарних артерій та ствола лівої коронарної артерії. Крім традиційних факторів ризику, таких як артеріальна гіпертонія, паління, цукровий діабет та ін., важливу роль у розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з хронічним болем нирок (ХХН) відіграють додаткові фактори ризику, зокрема мінеральні та кісткові порушення (МКН), які у термінальній стадії зустрічаються практично в усіх хворих. Відповідно до рекомендацій KDIGO МКН-ХБП є системним станом, який характеризується не тільки порушенням обміну кальцію, фосфору, вітаміну D, паратиреоїдного гормону (ПТГ) і ураженням кісткової тканини, але й поширеною кальцифікацією коронарних та інших артерій, що викликає підвищення серцево-судинної та загальної смертності. Ключову роль у розвитку

МКН-ХБП грають затримка фосфатів та гіперфосфатемія. У численних дослідженнях встановлено зв'язок між підвищенням сироваткових рівнів фосфору та смертністю хворих на ХХН. Наприклад, у дослідженні у 40538 американців, які перебувають на лікуванні гемодіалізом, було виявлено U-подібний зв'язок між вихідним сироватковим рівнем фосфору та ризиком смерті від будь-яких причин. Збільшення сироваткового рівня фосфору на 1 мг/дл супроводжувалося підвищенням ризику від будь-яких та серцево-судинних причин на 4% та 9%, відповідно. У сучасних рекомендаціях вказується на необхідність нормалізації сироваткових рівнів фосфатів у хворих на ХХН 3-5 стадії, у тому числі одержують лікування діалізом. З цією метою застосовують фосфат-зв'язуючі препарати, що містять і не містять кальцій, які мають порівнянну ефективність в лікуванні гіперфосфатемії, але можуть відрізнятися за впливом на сироватковий рівень кальцію та розвиток кальцифікації судин і, відповідно, серцево-судинних наслідків.

Патогенез гіперфосфатемії та кальцифікації судин при ХХН
Обмін фосфору та кальцію в організмі в основному регулюється ПТГ, який збільшує виведення фосфатів із сечею, та активним метаболітом вітаміну D – 1,25-дигідроксивітаміном D 3 (кальцитріолом), що активує рецептори вітаміну D та посилює всмоктування фосфатів у кишечнику. В останні роки ідентифіковано інші фактори (фосфатоніни), які також контролюють ниркову екскрецію фосфатів. Одним із таких гормонів є фактор росту фібробластів-23 (FGF-23), що виділяється остеоцитами. Він знижує експресію натрій-залежних ко-транспортерів фосфатів 2а типу (NaPi-2a) у клітинах проксимальних ниркових канальців та активність 1а-гідроксилази, що перетворює 25-гідроксивітамін D 3 на кальцитріол . Дія FGF-23 опосередковується Klotho беками, які утворюють комплекс з FGF-рецепторами та виступають у ролі облігатних корецепторів. Klotho білки експресуються на дистальних збиральних канальцях, але мають первинну дію в клітинах для ксимальних ниркових канальців. Klotho білки синтезуються також у тканинах паращитовидних залоз. ПТГ та Klotho білки підвищують секрецію FGF-23 остеоцитами, у той час як FGF-23 інгібує виділення ПТГ.

Вже на ранніх стадіях ХХН відбувається затримка фосфатів внаслідок поступового зниження їхнього кліренсу нирками. Розвитку гіперфосфатемії перешкоджає збільшення секреції FGF-23 та ПТГ, які пригнічують реабсорбцію фосфатів у нирках та їх всмоктування у кишечнику (внаслідок зменшення утворення кальцитріолу). Якщо в нормі FGF-23 знижує секрецію ПТГ, то при порушенні функції нирок розвивається резистентність до його дії внаслідок зниження експресії білків Клото в паращитовидних залозах і нирках. У міру прогресуючого зниження маси функціонуючих клубочків ці гомеостатичні механізми вже не дозволяють підтримувати нормальні сироваткові рівні фосфатів, що призводить до розвитку гіперфосфатемії попри високі рівніПТГ та FGF-23.

Гіперфосфатемія часто зустрічається у хворих на термінальну ниркову недостатність. За даними міжнародного дослідження, що проводилося в 2005 році в репрезентативних вибірках діалізних пацієнтів у 7 країнах (Франції, Німеччині, Італії, Японії, Іспанії, Великобританії та США), поширеність гіперфосфатемії суттєво не відрізнялася і склала 49,4% у країнах Європи та 53, 6% в Японії, хоча більшість пацієнтів отримували фосфат-зв'язуючі препарати. Тим не менш, у дослідженні DOPPS в останні роки було відмічено зниження частоти гіперфосфатемії у хворих на термінальну ниркову недостатність.

Зміни обміну мінералів при ХХН призводять до розвитку ниркової остеодистрофії, що характеризується підвищеною резорбцією кісткової тканини та порушенням її утворення та мінералізації. Класична гістологічна ознака ниркової остеодистрофії – фіброзний остеїт, який супроводжується посиленням ремоделювання кісткової тканини та фіброзом кісткового мозку. Ниркова остеодистрофія проявляється переломами, болями в кістках, деформацією кісток та затримкою зростання у дітей.

До характерних проявів МКН-ХБП відносять також ектопічну кальцифікацію - відкладення фосфату кальцію в артеріях, клапанному апараті серця, міокарді, а також м'яких тканин, яке прискорюється в міру зниження маси нефронів, що діють, і зустрічається у пацієнтів з ХХН значно частіше, ніж у загальній популяції. Спочатку вважали, що кальфікація є пасивною преципітацією фосфату кальцію зі збільшенням концентрації іонів кальцію і фосфатів у сироватці. Однак пізніше було встановлено, що кальцифікація судин - це активний процес, в основі якого лежить трансформація гладких клітин в остеобласт-подібні клітини, яка відбувається в результаті взаємодії різних факторів, включаючи гіперфосфатемію, уремічні токсини і реактивні кисневі радикали, а також зниження експресії інгібуючих білків, таких як матриксний Gla білок та фетуїн А . Підвищення сироваткових рівнів фосфатів і Ca X P у хворих з термінальною нирковою недостатністю тісно асоціювалися з вираженістю кальцифікації артерій, а інкубація гладких клітин з розчином фосфатів викликала їх диференціювання в остеобласт-подібні клітини. Певний внесок у розвиток уремічної артеріопатії робить порушення захисного ефекту FGF-23 щодо судин, яке частково пов'язане зі зниженням експресії Klotho білків.

Кальцифікація судин може відбуватися в ділянці як внутрішньої, так і середньої (м'язової) оболонки артерій. У першому випадку вона сприяє прискореному розвитку атеросклеротичного процесу, що лежить в основі розвитку стенокардії, інфаркту міокарда та інсульту. У другому випадку кальцифікація підвищує ригідність стінок артерій, спричиняє збільшення швидкості пульсової хвилі та пульсового тиску і зрештою призводить до гіпертрофії лівого шлуночка та серцевої недостатності, а також сприяє розвитку коронарної недостатності. Більш рідкісною, але важкою формою кальцифікації м'язової стінки дрібних артерій є кальцифілаксія, або уремічна артеріопатія, що кальцифікує, яка характеризується розвитком хворобливих ішемічних виразок шкіри і бактеріальних суперінфекцій. Кальцифікація судин часто супроводжується кальцифікацією клапанів серця.

Діагностика кальцифікації артерій
Найнадійнішими методами оцінки кальфікації артерій вважають електронно-променеву та мультиспіральну комп'ютерну томографію. Тяжкість кальцифікації коронарних артерій визначають за шкалою Агатсона з урахуванням щільності та площі відкладення кальцію. На підставі цих показників розрахують індекс кальцифікації, або кальцієвий рахунок, як добуток щільності та площі депозитів кальцію за допомогою спеціального програмного забезпечення. Недолік комп'ютерної томографії - висока вартість методу, яка перешкоджає широкому застосуванню з метою скринінгу. До альтернативних методів відносять вимірювання пульсового тиску та швидкості пульсової хвилі, товщини комплексу інтима-медію сонних артерій, рентгенографію черевної аорти в бічній проекції, ехокардіографію (кальциноз клапанів). В одному дослідженні кореляція між пульсовим тиском та індексом кальцифікації коронарних артерій була відсутня, тоді як кальцифікація черевної аорти та клапанів, яку оцінювали за допомогою звичайної рентгенографії та ехокардіографії, відповідно, тісно корелювала з результатами електронно-променевої комп'ютерної томарії. Сурогатним маркером кальцифікації коронарних артерій може служити також швидкість пульсової хвилі, проте для її вимірювання потрібне спеціальне обладнання. У той же час, товщина комплексу інтима-медіа виявилася мало інформативним показником. У рекомендаціях KDIGO зазначено, що у хворих на ХХН 3-5Д стадії для діагностики кальцифікації судин замість комп'ютерної томографії високої роздільної здатності можуть бути використані рентгенографія черевної порожнини в бічній проекції та ехокардіографія.

У тих же рекомендаціях проаналізовано результати 25 досліджень, у яких вивчалася частота кальцифікації судин та клапанів серця більш ніж у 4000 пацієнтів із різними стадіями ХХН (у більшості 5Д стадії). У дорослих пацієнтів, які отримували лікування діалізом, частота кальцифікації коронарних артерій становила 51-93%, а частота кальцифікації клапанів серця – 20-47%. У 8 дослідженнях вивчався природний перебіг кальцифікації судин протягом 1-3 років. Загалом було показано, що кальцифікація зазвичай прогресує і є незалежним предиктором серцево-судинної та загальної смертності. Відповідно, ризик розвитку серцево-судинних наслідків у хворих на ХХН 3-5Д стадії, у яких визначається кальцифікація судин та/або клапанів, слід вважати дуже високим. Скринінг кальцифікації судин обґрунтований у пацієнтів зі стійкою гіперфосфатемією, що потребує призначення фосфатзв'язувальних препаратів, пацієнтів, які перебувають у листку очікування трансплантації нирки та у всіх інших випадках, коли інформація про наявність кальцифікації або її вираженість може мати значення для вибору подальшої тактики ведення хворого.

Методи лікування гіперфосфатемії
Підставою для контролю сироваткових рівнів фосфатів у хворих на ХХН є результати епідеміологічних досліджень, що свідчать про те, що гіперфосфатемія підвищує ризик смерті від будь-яких і серцево-судинних причин і сприяє розвитку ектопічної кальцифікації судин, клапанів та м'яких тканин. Нещодавно у дослідженні DOPPS було показано, що зв'язок між підвищенням сироваткових рівнів фосфору та відносним ризиком смерті від будь-яких причин можна порівняти в різних країнах. У більшості досліджень ризик смерті починав збільшуватись при рівні фосфору, що перевищує 1,6-1,8 ммоль/л. Епідеміологічні дані підтверджуються результатами експериментальних досліджень, що свідчать про наявність прямого причинно-наслідкового зв'язку між підвищеними рівнями фосфатів та іншими компонентами МКН-ХХН, у тому числі вторинним гіперпаратиреозом, ураженням кісткової тканини, недостатністю кальцитріолу та ектопічною кальцифікацією.

У національному посібнику з МКН-ХБП у пацієнтів з ХХН 3-5 стадії рекомендовано підтримувати рівень фосфатів сироватки крові в нормальному діапазоні (з поправкою на норми локальної лабораторії), а у хворих на діалізі - прагнути до зниження рівня фосфатів до нормальних значень. Частка пацієнтів з рівнем фосфатів нижче 1,9 ммоль/л у діалізному центрі має становити щонайменше 70%. Для контролю гіперфосфатемії у хворих на ХХН використовують дієту та фосфат-зв'язуючі препарати, а також збільшення тривалості діалізу. Значне обмеження фосфору в їжі необґрунтоване у пацієнтів з ХХН і може призвести до погіршення їхнього загального харчування, особливо споживання білків, зменшення якого у діалізних пацієнтів виправдане лише до певної межі (не менше 1 г/кг/добу). Тим не менш, вибору продуктів харчування з меншим вмістом фосфатів слід приділяти першорядну увагу. Гемодіаліз викликає зниження сироваткового рівня фосфору, проте він знову швидко збільшується після діалізу (через 4 години) внаслідок перерозподілу елемента з внутрішньоклітинного простору. Враховуючи періодичність лікування гемодіалізом, стійке зниження сироваткового рівня фосфору тільки за допомогою цього методу неможливе, тому для адекватного контролю концентрації фосфатів необхідний прийом фосфат-зв'язуючих препаратів.

До лікарських препаратів, що знижують сироваткові рівні фосфатів, належать: (1) препарати кальцію (карбонат кальцію та ацетат кальцію); (2) севеламеру гідрохлорид (Ренагель) та севеламеру карбонат (Ренвела); (3) алюмінію гідроксид; (4) лантану карбонат. Найвищою ефективністю в лікуванні гіперфосфатемії характеризуються препарати алюмінію, проте їх застосування обмежується токсичністю цього металу, що виявляється "діалізною" деменцією, нейропатією, мікроцитарною анемією та остеомаляцією. У минулому основним джерелом алюмінію, що надходить до організму пацієнта під час гемодіалізу, була вода, що використовується для приготування розчину, що діалізує. В даний час завдяки високому ступеню очищення води концентрація алюмінію в діалізуючому розчині мінімальна, а в деяких дослідженнях не було відзначено його накопичення при тривалому застосуванні фосфат-зв'язуючих препаратів, що містять алюміній. Однак, потенційний ризик токсичності не дозволяє рекомендувати призначення подібних препаратів пацієнтам на діалізі.

Солі кальцію - це доступні та ефективні фосфат-зв'язуючі препарати, які широко використовують для контролю гіперфосфатемії у хворих на ХХН. При їх застосуванні необхідно враховувати ризик всмоктування значної частки кальцію, що надходить у шлунково-кишковий тракт. Крім того, лікування препаратами кальцію може супроводжуватися підвищенням сироваткових рівнів кальцію, розвитком епізодів гіперкальціємії та зниженням рівнів ПТГ, а також може сприяти розвитку кальцинозу судин та м'яких тканин. У зв'язку з цим у рекомендаціях

KDIGO пропонується обмежувати застосування препаратів кальцію у пацієнтів із стійкою або рецидивною гіперкальціємією, кальцифікацією артерій, адинамічною хворобою кісток та стійким зниженням сироваткових рівнів ПТГ. У національному посібнику з МКН-ХБП також рекомендується застосування солей кальцію за підвищення рівня кальцію більше 2,6 ммоль/л (два виміру поспіль) і зниження рівня ПТГ менше 100 пг/мл. Загальний вміст елементарного кальцію у складі фосфат-зв'язувальних препаратів не повинен перевищувати 1,5 г на добу, а загальне споживання кальцію - 2 г на добу. Для виключення епізодів гіперкальціємії необхідний частіший (щомісячно) контроль за рівнем кальцію в сироватці.

Лантана карбонат ефективності в лікуванні гіперфосфатемії не поступається препаратам кальцію. Лантан частково всмоктується з шлунково-кишкового тракту і може накопичуватися в кістковій тканині.

Севеламер гідрохлорид - це найбільш вивчений фосфат-зв'язуючий препарат, що не містить кальцій. Він є полімером, який не всмоктується в шлунково-кишковому тракті, не викликає гіперкальціємію і забезпечує контроль рівня фосфатів на тлі значного зниження рівнів загального холестерину і холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛНП). Результати низки порівняльних досліджень свідчать про те, що севеламеру гідрохлорид за ефективністю принаймні не поступається солям кальцію, але на відміну від останніх може затримувати розвиток кальцифікації артерій та м'яких тканин та покращувати віддалені наслідки у хворих на ХХН.

Ефекти фосфат-зв'язуючих препаратів на кальцифікацію судин та смертність
У переважній більшості контрольованих досліджень розвиток кальцифікації судин та ризик несприятливих клінічних наслідків порівнювали при застосуванні севеламеру гідрохлориду та солей кальцію.

Кальцифікація судин.У 52-тижневому рандомізованому відкритому дослідженні Treat to Goal порівнювали вплив севеламеру гідрохлориду та солей кальцію (ацетату в США та карбонату в Європі) на прогресування кальцифікації артерій у 200 пацієнтів, які перебували на лікуванні гемодіалізом. Під час дослідження сироваткові рівні кальцію, фосфору та ПТГ підтримували в межах цільових значень. Індекс кальцифікації коронарних артерій та аорти розраховували за допомогою електронно-променевої комп'ютерної томографії. Сироваткові рівні фосфатів наприкінці дослідження під час лікування севеламером і солями кальцію були порівнянними. У той же час при застосуванні солей кальцію була вищою сироваткова концентрація кальцію (р=0,002), частіше зустрічалася гіперкальціємія (16% і 5%, відповідно; р=0,04) і була вищою частка пацієнтів з концентрацією інтактного ПТГ нижче за цільовий рівень ( 57% і 30%; р = 0,001). Через 52 тижні медіана кальцієвого рахунку значно збільшилася в групі пацієнтів, які отримували солі кальцію, і не змінилася в групі севеламеру гідрохлориду (коронарні артерії: 36,6 та 0, відповідно; р=0,03; аорта: 75,1 та 0; р = 0,01). Медіана змін кальцієвого рахунку в коронарних артеріях та аорті у пацієнтів з вихідним значенням >30 при лікуванні препаратами кальцію також достовірно перевищувала таку при застосуванні севеламеру гідрохлориду (рис. 1).

Рис. 1.Медіана збільшення кальцієвого рахунку в коронарних артеріях (%) при застосуванні севеламеру гідрохлориду та солей кальцію у діалізних пацієнтів з вихідним кальцієвим рахунком >30. р=0,01 через 26 тижнів і р=0,02 через 52 тижні

У дослідженні RIND порівнювали зміни кальцієвого рахунку в коронарних артеріях за допомогою електронно-променевої комп'ютерної томографії через 6, 12 та 18 місяців лікування севеламером або солями кальцію у 129 пацієнтів, які почали терапію гемодіалізом. Приблизно у третини хворих не було ознаки кальцифікації коронарних артерій. У цій вибірці в жодному разі не було зазначено збільшення кальцієвого рахунку >30 через 18 місяців. У пацієнтів з вихідним кальцієвим рахунком >30 спостерігалося його збільшення як при застосуванні солей кальцію, так і севеламеру гідрохлориду. Однак у хворих, які отримували солі кальцію, він збільшувався швидше і більшою мірою, ніж при лікуванні севеламеру гідрохлоридом (р=0,056 через 12 місяців та р=0,01 через 18 місяців; рис. 2).

Рис. 2.Медіана кальцієвого рахунку в коронарних артеріях у діалізних хворих, які отримували севеламеру гідрохлорид та солі кальцію

Через 18 місяців медіана збільшення кальцієвого рахунку при лікуванні препаратами кальцію в 11 разів перевищувала таку при застосуванні севеламеру гідрохлориду (127 та 11 відповідно; р=0,01).

Подібні результати були отримані ще в одному дослідженні у 183 дорослих хворих, які отримували лікування гемодіалізом. Зміни кальцифікації коронарних артерій оцінювали за допомогою мультиспіральної томографії комп'ютерної через 12 місяців після початку лікування севеламером або карбонатом кальцію. Кальцієвий рахунок у двох групах збільшився в середньому на 82 та 194, відповідно (р=0,001 між групами). Частка пацієнтів, у яких індекс кальцифікації збільшився принаймні на 15%, була достовірно нижчою у групі севеламеру (35% та 59% відповідно; р=0,002).

У деяких дослідженнях не було зазначено різниці прогресування кальцифікації артерій при застосуванні севеламеру гідрохлориду та солей кальцію. Наприклад, вона була порівнянною у дослідженні CARE 2 і натомість інтенсивного контролю рівнів ліпідів. Однак це дослідження мало суттєві обмеження, включаючи коротку тривалість спостереження (1 рік) та високу частоту дострокового припинення лікування.

В одному дослідженні вплив дієти, севеламеру гідрохлориду та солей кальцію на кальцифікацію коронарних артерій порівнювали у 90 пацієнтів з ХХН 3-5 стадії, які не отримували лікування гемодіалізом. Через 2 роки індекс кальцифікації коронарних артерій збільшився у групах пацієнтів, які отримували низькофосфатну дієту або дієту та карбонат кальцію, і не змінився у пацієнтів, яким проводилася терапія дієтою та севеламеру гідрохлоридом. Значне зниження частоти розвитку кальцифікації коронарних артерій та уповільнення її прогресування при лікуванні севеламером у переддіалізних пацієнтів з ХХН було також відзначено у рандомізованому дисслідуванні INDEPENDENT. Розвиток кальцифікації коронарних артерій de novoспостерігали у 12,8% та 81,8% пацієнтів, які отримували севеламеру гідрохлорид та карбонат кальцію, відповідно. Крім того, у групі севеламеру значно частіше спостерігався регрес кальцифікації коронарних артерій.

Таким чином, результати більшості контрольованих клінічних досліджень показали, що лікування севеламеру гідрохлоридом затримує прогресування кальцифікації коронарних артерій у порівнянні з солями кальцію у хворих на ХХН, які отримують і не отримують ниркову замісну терапію. Кальцифікація коронарних артерій - це "сурогатний" критерій ефективності фосфат-зв'язувальних препаратів, оскільки можливість поліпшення клінічних результатів на тлі уповільнення її прогресування у діалізних пацієнтів вважається недоведеною. Тим не менш, у дослідженні RIND вихідний індекс кальцифікації коронарних артерій у діалізних пацієнтів був достовірним предиктором смерті від будь-яких причин (при багатофакторному аналізі вносили поправку на вік, расу, стать та наявність цукрового діабету).

Смертність.У найбільшому 3-річному рандомізованому дослідженні DCOR вивчали захворюваність і смертність у 2103 діалізних пацієнтів, які отримували севеламер або солі кальцію. Достовірної різниці загальної чи серцево-судинної смертності між двома групами не виявили, хоча ризик смерті знизився у групі севеламеру на 7%. Лікування цим препаратом асоціювалося зі зниженням частоти госпіталізацій з будь - яких причин та тривалості перебування у стаціонарі . У вибірці хворих >65 років групи севеламера виявили достовірне зниження загальної смертності на 23% (р=0,02) проти такої пацієнтів, які отримували солі кальцію. Севеламер гідрохлорид мав також достовірну (р=0,02) перевагу перед солями кальцію за впливом на смертність у пацієнтів, які продовжували лікування протягом принаймні 2 років (43% вибірки).

За даними аналізу post hocрезультатів дослідження RIND, протягом 44 місяців (медіана) смертність у групі пацієнтів, які отримували севеламеру гідрохлорид, була нижчою, ніж у групі пацієнтів, яким проводилося лікування солями кальцію (5,3 та 10,6 на 100 пацієнто-років, відповідно; =0,05). При багатофакторному аналізі було показано, що лікування солями кальцію асоціюється з вищим ризиком смерті (відношення шансів 3,1. 95% довірчий інтервал 1,23-7,61) (рис. 3).

Рис. 3.Коригована виживання при лікуванні солями кальцію та севеламером. Багатофакторний аналіз із поправкою на вік, расу, стать, діабет, серцево-судинні захворювання, С-реактивний білок, альбумін, вихідний кальцієвий рахунок.

У ретроспективному когортному дослідженні порівнювали 2-річне виживання у 1377 діалізних пацієнтів, які отримували препарати кальцію або севеламеру гідрохлорид. Виживання оцінювали за допомогою моделі регресії Коксу з поправкою на вік, стать, расу, сімейний стан, регіон, наявність діабету, артеріальної гіпертонії та індекс коморбідності. Лікування севеламеру гідрохлоридом асоціювалось зі зниженням ризику смерті від будь-яких причин на 33% порівняно з препаратами кальцію.

Нещодавно були опубліковані результати 2-річного рандомізованого дослідження INDEPENDENT, в якому порівнювали смертність у 212 пацієнтів з ХХН 3-4 стадії, які отримували севеламер або карбонат кальцію. У групі севеламеру гідрохлориду виявили достовірне зниження загальної смертності, порівняно з групою порівняння. На думку авторів дослідження, сприятливий ефект севеламеру міг частково пояснюватись його плейотропними ефектами (зниження рівня С-реактивного білка, загального холестерину та холестерину ЛНП).

Таким чином, результати клінічних досліджень свідчать, що лікування севеламеру гідрохлоридом може призвести до зниження загальної смертності діалізних хворих у порівнянні з солями кальцію, хоча для підтвердження цього ефекту необхідні додаткові дослідження.

Висновок
Однією з причин підвищеної загальної та серцево-судинної смертності у хворих на ХХН є МКН, які зустрічаються практично у всіх пацієнтів, які отримують лікування діалізом та супроводжуються розвитком та прогресуванням кальцифікації коронарних та інших артерій. Ключову роль розвитку МКН грають затримка фосфатів і гиперфосфатемия. У великих епідеміологічних дослідженнях встановлено, що гіперфосфатемія підвищує ризик смерті від будь-яких та серцево-судинних причин. Для контролю сироваткових рівнів фосфатів у хворих на ХХН, що знаходяться на діалізі, застосовують низькофосфатну дієту та фосфат-зв'язуючі препарати. Результати клінічних досліджень показали, що лікування солями кальцію не тільки призводить до збільшення сироваткових рівнів кальцію та частоти гіперкальціємії, а й може сприяти розвитку кальцифікації коронарних та інших артерій. У зв'язку з цим у посібнику KDIGO та національному посібнику з МКН-ХБП рекомендується уникати застосування солей кальцію у пацієнтів з гіперкальціємією або вираженою кальцифікацією артерій. У той же час безкальцієвий фосфат-зв'язуючий препарат севеламеру гідрохлорид затримував прогресування кальцифікації артерій у хворих на ХХН, які отримували та не отримували ниркову замісну терапію. У деяких дослідженнях було виявлено зниження загальної смертності хворих на ХХН під час лікування севеламеру гідрохлоридом. У найбільшому дослідженні цей ефект виявлявся у літніх пацієнтів із ХХН 5Д стадії, а також при більш тривалому застосуванні препарату (понад 2 роки). Цікавим є вивчення порушень обміну фосфатів на додіалізних стадіях ХХН. Можна припустити, що дієта з обмеженням фосфатів та застосування препаратів, що зв'язують фосфати, на ранніх стадіях ХХН сприятиме профілактиці серцево-судинних ускладнень у таких хворих.

Література
1. Foley R., Parfrey P., Sarnak M. Clinical epidemiology cardiovascular disease в chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis., 1998, 32, S112-S119.
2. Chonchol M., Whittle J., Desbien A. та ін. Chronic kidney disease is asocied with angiographic coronary artery disease. Am. J. Nephrol., 2008, 28 (2), 354-360.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO клінічна практика guideline для diagnosis, evaluation, prevention, і хронічне хронічне дитинство хвороба-мінеральна і bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int., 2009, 76 (Suppl. 113), S1-S130.
4. Blacher J., Guerin A., Pannier B. та ін. Arterial calcifications, arterial stiffness, і cardiovascular risk в end-stage renal disease. Hypertension, 2001, 38, 938-942. 5. Roman-Garcia P., Carrillo-Lopez N., Cannata-Andia J. Pathogenesis з добрих і мінеральних зв'язаних disorders в хронічній дитині захворювання: Key role of hyperphosphatemia. J. Ren. Care, 2009, 35 (Suppl. 1), 34-38.
6. Мілованова Л.Ю., Ніколаєв А.Ю., Мілованов Ю.С. Гіперфосфатемія як фактор ризику серцево-судинних захворювань у хворих на ХНН на хронічному гемодіалізі. Нефрол. Діал., 2002, 2 (4), 113-117.
7. Block G., Klassen P., Lazarus J. та ін. Мінеральний metabolism, mortality, і morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15 (8), 2208-2218.
8. Young та ін. 2005
9. Національні рекомендації щодо мінеральних та кісткових порушень при хронічній хворобі нирок. Російське діалізне суспільство (травень 2010 р.). Нефрологія та діаліз, 2011, 13 (1), 33-51.
10. Мілованова Л.Ю., Мілованов Ю.С., Козловська Л.В. Порушення фосфорно-кальцієвого обміну при хронічній хворобі нирок ІІІ-V стадією. Клин. нефрологія, 2011, 1, 58-68.
11. Berndt Т., Kumar R. Нові механізми в регулюванні phosphhorus homeostasis. Physiology (Bethesda), 2009, 24, 17-25.
12. Gupta D., Brietzke S., Hay M. та ін. Phosphate metabolism in cardiorenal metabolic disease. Cardiorenal. Med., 2011, 1, 261-270.
13. Добронравов В.А. Сучасний погляд на патофізіологію вторинного гіперпаратиреозу: роль фактора зростання фібробластів 23 та Klotho. Нефрологія, 2011, 4, 11–20.
14. Мілованов Ю.С., Козловська Л.В., Бобкова І.М. та ін Механізми порушення фосфорно-кальцієвого гомеостазу у розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на хронічну хворобу нирок. Роль фактора зростання фібробластів-23 та Klotho. Тер. архів, 2010, 6, 66-72.
15. Tentori F., Blayney M., Albert J. та ін. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis., 2008, 52, 519-530.
16. Sowers K., Hayden M. Calcific uremic arteriolopathy: pathophysiology, реактивні oxygen species і терапія. Oxid. Med. Cell. Longev., 2010, 3, 109-121.
17. Томіліна Н.А., Волгіна Г.В., Бікбов Б.Т. Кальцифікація клапанів серця у хворих із термінальною хронічною нирковою недостатністю. Рос. кардіологічний журнал, 2003, 2, 23-29.
18. Bellasi A., Ferramosca E., Muntner P. та ін. Порівняння простих зображень і коронарних артерій calcium, встановлених на основі комп'ютерної теографії в hemodialysis пацієнтів. Kidney Int., 2006, 70, 1623-1628.
19. Kestenbaum B., Sampson J., Rudser K. та ін. Serum phosphate рівнів і mortality risk among people with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16, 520-528.
20. Block G., Hulbert-Shearon T., Levin N. та ін. Association of serum phosphorus and calcium X phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis., 1998, 31, 607-617.
21. Rodriguez-Benot A., Martin-Malo A., Alvarez-Lara M. et al. Міль hyperphosphatemia і mortality в hemodialysis пацієнтів. Am. J. Kidney Dis. , 2005, 46, 68-77.
22. Ganesh S., Stack A., Levin N. та ін. Association of elevated serum PO(4), Ca X PO(4) product, і parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 2131-2138.
23. Giachelli C. Vascular calcification mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2959-2964.
24. Mucsi I, Hercz G. Control serum phosphate in patients with renal failure-new approaches. Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13 (10), 2457-2460.
25. Chertow G., Burke S., Raggi P. Sevelamer відзначається прогресом коронарної і аортичної calcification в hemodialysis пацієнтів. Kidney Int., 2002, 62, 245-252.
26. Block G., Spiegel D., Ehrlich J. та ін. Діяльність sevelamer і calcium на коронарний артерій calcification в пацієнтів нової до hemodialysis. Kidney Int., 2005, 68, 1815-1824.
27. Kakuta T., Tanaka R., Hyodo T. та ін. Діяльність sevelamer і calcium-базованих фосфатних піхви на коронарних артефакціях calcification і аккумуляції циркуляції з розширеним glucation end products in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis., 2011, 57 (3), 422-431.
28. Barreto D., Barreto F., Carvalho A. et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification-results з BRiC study. Nephron Clin. Pract., 2008, 110, 273-283.
29. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L. та ін. У 1-річному періоді тріумфують calcium acetate versus sevelamer на прогресу коронарної архітектури calcification в hemodialysis пацієнтів з comparable lipid control: Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 952-965.
30. Russo D., Miranda I., Ruocco C. та ін. Підвищення коронарної artery calcification in predialysis пацієнтів на calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int., 2007, 72, 1255-1261.
31. Di Iorio B., Bellasi A., Russo D. на основі INDEPENDENT Study Investigators Mortality в Kidney Disease Patients Treatted with Phosphate Binders: A Randomized Study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2012, 7(3), 487-493.
32. Block G., Raggi P., Bellasi A. та ін. Mortality ефект коронарної calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 71, 438-441.
33. Suki W., Zabaneh R., Cangiano J. та ін. Діяльність sevelamer і calcium базується на phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int., 2007, 72, 1130-1137.
34. Сент-Петер WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. Свідомість бойлерів і calcium-базованих фосфатів випадків на mortality, hospitalization, і morbidity в hemodialysis: в 2-й analysis of Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) claims data. Am. J. Kidney Dis., 2008, 51, 445-454.
35. Borzecki A., Lee A., Wang S. та ін. Survival in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer. J. Clin. Pharmacy & Ther., 2007, 32, 617-624.

Фосфати (речовини, що мають у своїй структурі атоми фосфору) виконують важливі функції у клітинних обмінних процесах:

  • Вони є поряд з кальцієм головним компонентом структури кісткової тканини скелета;
  • Входять до складу нуклеїнових кислот будівельного матеріалудля РНК та ДНК.

Основна частина фосфатів що у організм перебувати у складі кісткової тканини (близько 90%), але атоми фосфатів постійно є у плазмі крові, звідки організм поповнює їх запаси. До того ж, щодня частина фосфатів залишає кісткову тканину в результаті резорбційних процесів і надходить в неї в результаті процесів реабсорбції при ремоделюванні кісткової тканини. Коли процеси ремоделювання кісткової тканини порушуються, то кількісна присутність фосфатів у складі кісткової тканини зменшується, що призводить до остеомаляції, а потім і до остеопорозу.

Збільшення концентрації фосфатів в організмі (зокрема, у плазмі крові) веде до низки захворювань, а неможливість відрегулювати процес обміну фосфатами може викликати відкладення фосфатів кальцію поза кістками, що призведе до артеріальної кальцифікації, прискореного розвитку атеросклерозу, порушення роботи суглобів, порушень зору до смерті.

Істотне збільшення концентрації фосфатів у руслі крові (понад 1.5 ммоль/літр) при нормі 1-1.5 ммоль/літр веде до розвитку синдрому гіперфосфатемії. Гіперфосфатеміянебезпечна тим, що може протікати безсимптомно до певного моменту, але зміни в організмі вже даються взнаки різними симптомами захворювань, що є результатом надлишку фосфатів в організмі.

Основними симптомами гіперфосфатемії, що наводять на думку про її розвиток можуть бути:

  • м'язові судоми,
  • оніміння тканин,
  • біль у кістках,
  • висипання,
  • гіперрефлексія.

Зазвичай гіперфосфатемію виявляють під час проведення біохімічного аналізу крові.

Оскільки однією з причин гіперфосфатемії є ниркова недостатність, її виявлення при обстеженні теж наводить на думку про розвиток гіперфосфатемії.

Найбільш часті причини гіперфосфатемії:

  • передозування фосфатами на фоні порушення роботи нирок;
  • Порушення механізму виведення фосфатів із організму (пов'язане з порушенням екскреції фосфатів нирковими канальцями);
  • Порушення функцій паратиреоїдного гормону – головного регулятора обміну фосфору та кальцію в організмі (порушується виведення фосфору із сечею);
  • Ендокринні порушення, що посилюють всмоктування фосфатів у кишечнику;
  • Терапія біофосфонатами;
  • Гіпопаратиреоз;
  • гіпомагніємія;
  • Рабдоміоліз (крайній ступінь міопатії, що характеризується руйнуванням м'язової тканини);
  • Гострий ацидоз;
  • Терапія протипухлинними препаратами;
  • Розпад пухлини;
  • Гіперліпідемія;
  • Інтоксикація фосфорно – лужними проносними.

Лікування гіперфосфатеміїбудується на виявленні порушень, що провокують її розвиток та лікування тих захворювань, які стали причинами гіперфосфатемії. До того ж, контролюється споживання лікарських засобівта продуктів харчування, що містять фосфати, контролюється прийом препаратів, що містять вітамін D та кальцій. Лікування проводиться строго під контролем лікаря, оскільки вітамін D може викликати зворотну реакцію всмоктування ниркових канальцях фосфатів.

Лікарська терапія заснована на прийомі препаратів, що пов'язують іони фосфору, в тому числі і ті фосфати, які потрапляють до організму з їжею. До них відносять препарати кальцію (солі кальцію), севеламеру гідрохлорид та севеламеру карбонат, гідроксид алюмінію (ефективний, але приймають з обережністю через токсичність алюмінію), лантану карбонат.

Дієта при гіперфосфатемії унеможливлює прийом деяких продуктів харчування, що підвищують рівень фосфатів у крові: молочні продукти, горіхи, м'ясо та інші білкові продукти.

Медична рада №5-6 2013 року.

С.А. МАРТИНІВ, к.м.н. М.С. БІРАГОВА, М.Ш. ШАМХАЛОВА, д.м.н., М.В. ШЕСТАКОВА, д.м.н., професор, ФДБУ «Ендокринологічний науковий центр» МОЗ Росії

Нирки відіграють провідну роль у регуляції та підтримці фізіологічного рівня фосфору в організмі. У нормі рівень фосфору в сироватці становить від 0,81 до 1,45 ммоль/л .

Найбільший обсяг споживаного з їжею фосфору екскретується нирками (800-900 мг із 1200-1500 мг), решта з фекаліями (400-600 мг). У нирках, в епітелії проксимальних канальців, відбувається реабсорбція фосфору, що фільтрується, за допомогою натрій-залежних переносників - IIa, IIc і PIT2. Провідними гормонами, що регулюють гомеостаз фосфору в організмі, є паратиреоїдний гормон (ПТГ), що виробляється паращитовидними залозами і фактор росту фібробластів 23 (ФРФ-23), що продукується остеобластами (росткові клітини кісткової тканини, попередники остео. У здорових людей підвищення споживання продуктів, що містять фосфор, викликає компенсаторне збільшення утворення ПТГ та ФРФ-23 для посилення фосфатурії шляхом зниження експресії транспортерів фосфору в канальцях. Крім того, ФРФ-23 знижує продукцію кальцитріолу (1,25 (ОН)2 D3) у нирковій тканині шляхом пригнічення 1α-гідроксилази та стимуляції 24-гідроксилази, і тим самим зменшує обсяг абсорбованого фосфору в кишечнику. Дослідження Health Professional Follow-up Study, проведене серед 1261 чол. з переважанням осіб із збереженою нирковою функцією, підтвердило наявність прямого зв'язку між споживанням фосфору з їжею та рівнем ФРФ-23 у крові.

Серед причин, що викликають розвиток гіперфосфатемічного синдрому, таких як ідіопатичний гіперпаратиреоз, псевдогіпопаратиреоз, дефіцит ФРФ-23, розпад пухлини та інші, ураження нирок стоїть на особливому місці у зв'язку з неухильним зростанням числа хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) у всьому світі. Зменшення виведення фосфору із сечею та підвищення його концентрації в крові розвивається при зниженні фільтраційної функції нирок до 4 та 5 стадії ХХН, тобто при швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 30 мл/хв/1,73 м2. Виявлено, що до досягнення цього значення СКФ нормофосфатемія підтримується гіперпродукцією ФРФ-23, яка за наявності ниркової патології спостерігається вже при початковому зниженні функції азотовиділення нирок – з 2-ї стадії ХХН (СКФ менше 90 мл/хв/1,73 м2), та набагато перевищує утворення самого ПТГ (рис. 1).

Однією з початкових ланок, залучених до патогенезу гіперфосфатемії, вважалося зниження утворення кальцитріолу ураженими (склерозованими) нирками. При цьому зменшується абсорбція кальцію в кишечнику з розвитком гіпокальціємії, що стимулює продукцію ПТГ. У свою чергу, ПТГ, крім збільшення екскреції фосфору нирками, підвищує реабсорбцію кальцію в канальцях, абсорбцію кальцію в кишечнику шляхом індукції синтезу кальцитріолу. Результатом дії ПТГ є підвищення концентрації кальцію в крові та зниження вмісту кальцію в кістках (демінералізація кісткового матриксу) та фосфору в крові. Однак, за сучасними уявленнями, ініціатором розвитку вторинного гіперпаратиреозу може стати ФРФ-23, підвищена продукція якого вже на ранніх стадіях ХХН пригнічує утворення кальцитріолу нирками і тим самим запускає механізм «гіпокальцемія – гіперпродукція ПТГ». Вважається, що підвищення концентрації циркулюючого ФРФ-23 при зниженні фільтраційної функції нирок має ретенційний характер, тому що катаболізм і деградація ФРФ-23 відбувається в нирковій тканині. Необхідно відзначити, що у хворих, які перебувають на лікуванні діалізом, його рівень у крові перевищує фізіологічний у 1000 разів. Більше того, при нирковій недостатності нівелюється один, можливо, позитивний ефект ФРФ-23 – пригнічення експресії гена ПТГ у паращитовидних залозах шляхом стимуляції мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK). Це пов'язано зі зменшенням кількості основного корецептора ФРФ-23 – Klotho при уремії, який формує активний комплекс ФРФ-23-Klotho-рецептор (FGFR1c) у паращитовидних залозах та нирках, та інактивацією лізинів у цьому комплексі. Нещодавні дослідження показали, що підвищення ФРФ-23 пов'язане з прогресуванням ниркової недостатності, гіпертрофією лівого шлуночка та збільшенням смертності хворих на ХХН від серцево-судинних подій.

Епідеміологічні дослідження продемонстрували, що підвищення сироваткового фосфору прямо та незалежно асоційовано із загальною та серцево-судинною смертністю хворих на переддіалізній стадії ХХН та на діалізі. Роль гіперфосфатемії у виживання хворих з ХХН на діалізі була переконливо продемонстрована у великому ретроспективному дослідженні, проведеному на базі даних регістру US Renal Data System та Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave. Дослідження показало, що відносний ризик смерті від усіх причин при рівні фосфору сироватки більш ніж 6,5 мг/дл (2,09 ммоль/л) становив 1,27 порівняно з популяцією хворих із значенням фосфору сироватки від 2,4 (0, 77 ммоль/л) до 6,5 мг/дл. При цьому факторами ризику підвищення фосфору крові, крім гіперкреатинінемії, стали формування в молодому віці термінальної стадії ниркової недостатності, наявність цукрового діабету, жіноча стать, куріння. Схожий рівень ризику смерті (1,27 (95% ДІ 1,02–1,58) був виявлений у дослідженні CARE (Cholesterol And Reccurent Events) серед 4127 хворих з перенесеним інфарктом міокарда на підвищення рівня фосфору крові на кожні 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) Дослідження, проведені серед хворих на ХПБ, чітко продемонстрували, що перевищення фосфору в сироватці більше 3,5 мг/дл (1,13 ммоль/л) було пов'язане із суттєвим зростанням ризику смерті, а його підвищення на кожні 1 мг/дл збільшував його на 18%.

Популяційне дослідження The Framingham Offspring Study показало, що підвищення фосфору на кожні 1 мг/дл на 1,31 разу (95% ДІ 1,05–1,63) збільшувало ризик розвитку серцево-судинних катастроф (стенокардія, серцева недостатність (СН), мозковий інсульт, захворювання периферичних артерій). У 10% учасників 15-річного проспективного дослідження CARDIA (Coronary Artery Risk in Young Adults) було зазначено, що початковий рівень фосфору сироватці має тісний зв'язок з кальцифікацією коронарних артерій. Виявлено тісну асоціацію гіперфосфатемії та гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), формування якої є предиктором летальності хворих на ХХН. Так, серед 208 хворих на 2–4 стадії ХХН (середнє значення фосфору становило 1,1 ммоль/л) було виявлено асоціацію між підвищенням фосфору в сироватці та індексом маси міокарда ЛШ (ІМЛШ), виміряною за допомогою магнітного резонансу. Більш того, навіть високонормальний рівень фосфору в крові в межах референсних значень був пов'язаний з підвищенням ризику розвитку гіпертрофії ЛШ, який становив 1,27 (95% ДІ 1,09–1,47) у 4 055 молодих людей з нормальною нирковою функцією. . Ризик виявлення СН збільшувався в 1,74 рази на підвищення фосфору в крові на кожні 1 мг/дл у 3300 учасників дослідження без СН та ХХН, де оцінювалася наявність зв'язку між рівнем фосфору в крові з ехокардіографічними ознаками гіпертрофії ЛШ.

Крім погіршення податливості артерій та посилення їх жорсткості, гіперфосфатемія тісно залучена в механізми розвитку та прогресування кальцифікації судин, що включають мінералізацію судинних гладком'язових клітин (СГМК) за допомогою потоку фосфору через натрій-залежні транспортери, апоптокфатфаг , підвищення рівня ФРФ-23 та зміна експресії ко-рецептора Klotho Судинна кальцифікація як результат порушення мінерального метаболізму тісно асоційована з посиленням кісткової резорбції та адінмічним ремоделюванням кістки, але часто передує кістковим змінам. Отже, гіперфосфатемія та зміна балансу індукторів та інгібіторів кальцифікації, наявність системного запалення, оксидативного стресу сприяють формуванню медіакальцинозу при ХХН. Як і вище згаданої роботі CARDIA, у дослідженні MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) було виявлено зв'язок гіперфосфатемії з кальцифікацією. Так, у 439 хворих на ХХН молодого та середнього віку з нормальною функцією нирок підвищення рівня фосфору в сироватці на кожні 1 мг/дл було пов'язано з почастішанням формування кальцифікації коронарних артерій на 21%, аортального та мітрального клапанів на 25% та 62% відповідно.

Гіперфосфатемія сприяє не тільки прогресуванню ниркової недостатності (подвоєння креатиніну крові, настання термінальної стадії ниркової недостатності), але й зниженню нефропротективного ефекту інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту раміприлу, що було продемонстровано у дослідженні REIN (Ramipril3f альбумінурією та зі СКФ від 20 до 70 мл/хв/1,73 м2. Крім того, у дослідженні Framingham Heart Study було показано, що перевищення рівня фосфору сироватки межі 2,5–3,49 мг/дл (0,80–1,13 ммоль/л) збільшував ризик розвитку ХХН у 2,14 раза (95 % ДІ 1,07–4,28), що підтверджується даними дослідження NHANES III (The Third National Health and Nutritional Examination Survey), де було виявлено, що підвищення фосфору більше 4 г/дл (1,29 ммоль/л) збільшувало відносний ризик розвитку термінальної ниркової недостатності на 1,9 раза (95% ДІ 1,03-3,53).

В даний час контроль рівня фосфору в крові у хворих на ХХН займає одну з провідних позицій у комплексі лікувально-дієтичних заходів у хворих на ХХН. Цільове значення фосфору в крові у хворих на додіалізній стадії ХХН і діалізі не повинно перевищувати 1,45 ммоль/л. Основними заходами, що дозволяють коригувати гіперфосфатемію, є модифікація дієти (обмеження фосфору до 0,8-1 г на добу, в окремих випадках до 0,4-0,7 г) і застосування фосфат-біндерів. Теоретично гіпофосфатна дієта повинна рекомендуватися вже з 3-4 стадії ХХН навіть за відсутності підвищення рівня фосфору в крові за лабораторними даними. Дослідження показали, що низьке споживання фосфатів з їжею аж до вегетаріанської дієти призводило до нормалізації рівня фосфору в крові, зниження фосфатурії та рівня ФРФ-23 у сироватці. Але обмеження фосфору із споживаною їжею дуже утруднене у зв'язку з дуже високим вмістом фосфатів у сучасних продуктах та напоях, відсутністю в описі вмісту продовольчого товару маси фосфатів. Наявність у білковій їжі фосфатів змушує до обмеження кількості білка та у діалізних хворих, тобто при важко-контрольованій гіперфосфатемії необхідно враховувати фосфорно-білковий коефіцієнт продукту.

Дія більшості фосфат-біндерів заснована на поєднанні препарату з іонами фосфору з подальшою преципітацією в кишечнику, у вигляді нерозчинних та неабсорбованих комплексів, що виводяться з фекаліями. Першими фосфат-біндерами, які застосовуються з 1970-х рр., є препарати, що містять алюміній (Al) (солі алюмінію). Додатковим ефектом гідроксиду алюмінію в регуляції порушення обміну фосфору вважається можливість утворювати з іонами фосфору в крові «з'єднання», яке маскує сам фосфор. Хоча солі алюмінію мали високу ефективність, але при накопиченні (в кишечнику всмоктується 0,1% Al) призводили до алюмінієвої інтоксикації. Це проявляється когнітивними порушеннями (Al проникає через гемато-енцефалічний бар'єр), розвитком остеомаляції (Al блокує мінералізацію остеоїду) та посиленням анемії (Al зв'язується з феритином та трансферином). У цій практиці їх застосовують короткочасно (2–4 тижні) як «швидку допомогу» при необхідності швидко усунути надмірну гіперфосфатемію.

Широке використання як фосфат-біндерів отримали солі кальцію та магнію. Одним із небажаних ефектів солей кальцію є розвиток персистуючої гіперкальціємії у кожного другого пацієнта, особливо при спільному призначенні з аналогами вітаміну Д, що посилює процеси кальцифікації тканин. Отже, максимальна добова дозапрепаратів має становити не більше 1,5 г елементарного кальцію на добу за умови динамічного контролю рівня кальцію в крові. Карбонат кальцію має тривалий час розпаду, зв'язується з фосфором у кислому середовищі шлунка (pH 5,0), вилужуючи її, і там же частково втрачає свою ефективність унаслідок конкурування іонів водню з фосфором. Тому дія карбонату кальцію може бути обмежена при прийомі хворими на ХХН інгібіторів протонної помпи. Перевагою ацетату кальцію вважається, що він у 3 рази менше викликає гіперкальціємію і в стільки ж разів ефективніше пов'язує фосфор, ніж карбонат кальцію, але викликає більшу кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Менш використовуваними солями кальцію є кальцію альгінат, кальцію лактат та кальцію кетоглутарат.

Альтернативою алюміній- і кальцій-содержащим фосфат-біндерам, але менш ефективними вважаються препарати, що містять солі магнію. Хоча в деяких дослідженнях було показано, що ці препарати оберігають від судинної кальцифікації, покращують товщину інтимі-медії сонної артерії у хворих на діаліз, їхній ефект залишається не до кінця вивченим. В експерименті було показано, що магній негативно впливає на судинну кальцифікацію та остеогенну диференціацію шляхом збільшення та відновлення активності рецепторів потенційного каналу типу меластатину 7 та підвищення експресії антикальцифікаційних протеїнів (остеопонтин, кістковий морфогенетичний протеїн (BMP-7)) також знижує рівень ПТГ у сироватці. Новий комбінований фосфат-біндер, що складається з ацетату кальцію та карбонату магнію, показав хороший фосфат-зв'язуючий ефект у діалізних хворих, крім деякого підвищення загального кальцію в крові без зміни з боку її іонізованої фракції та розвитку асимптоматичної гіпермагніємії.

Лантана карбонат, відкритий 1839 р., тільки з недавнього часу успішно застосовується у США та Європі. Крім відсутності в ньому кальцію, однією з переваг препарату є те, що його фосфор-зв'язуюча дія може відбуватися при коливанні pH від 1 до 7, тобто він однаково ефективний у кислому середовищі шлунка і при вищому pH дванадцятипалої та тонкої кишки. Більш того, лантану карбонат є високонерозчинною сполукою і лише 0,001% препарату абсорбується в кишечнику. При його призначенні необхідно враховувати, що препарат має властивість пригнічувати цитохром 450, що може призвести до порушення метаболізму різних фармакологічних препаратів.

Одним із ефективних фосфат біндерів, нещодавно зареєстрованих у Росії, є севеламеру гідрохлорид – синтетичний, нерозчинний у воді полімер, що не містить кальцій (полі(аліламіну гідрохлорид)). Препарат, крім високоефективної фосфор-зв'язувальної дії, у шлунково-кишковому тракті з'єднується з жовчними кислотами, що вважається причиною зниження рівня ліпопротеїдів низької густини в крові. Дослідження, ініційовані компанією Genzyme Corp., не підтвердили зв'язування севеламеру гідрохлориду з широко використовуваними ліпофільними лікарськими засобами, такими як еналаприл, метопролол, дигоксин та варфарин. Більш того, застосування севеламеру гідрохлориду призводило до покращення податливості артеріальної стінки у хворих на гемодіаліз. Так, прийом препарату протягом 11 місяців. сприяв достовірному зниженню швидкості пульсової хвилі, що більшою мірою пояснюється відсутністю кальцію у препараті. Ці додаткові ефекти можуть сповільнити розвиток атеросклерозу та кальцифікації судин, скоротити частоту розвитку несприятливих серцево-судинних ускладнень, тим самим знижувати загальну та кардіоваскулярну смертність у популяції хворих на ХХН.

Останні дані щодо ефективності різних фосфат-біндерів будуть отримані в результатах нещодавно завершених клінічних досліджень "Порівняння ефекту застосування ацетату кальцію, лантану карбонат, севеламеру гідрохлор і севеламеру гідрохлор коронарну кальцифікацію у хворих на ХШН з ШКФ 20-45 мл/хв/1,73 м2), «Вивчення впливу севеламеру гідрохлориду в порівнянні з плацебо на ІМЛШ і жест ініційованому наприкінці 2011 р. дослідженні «Impact of Phosphate Reduction On Vascular Endpoints in CKD» (оцінка впливу лантану карбонату на жорсткість артерій та кальцифікацію аорти у хворих з 3б та 4 стадією ХХН).

Таким чином, раннє виявлення гіперфосфатемії, розпорядження гіпофосфатної дієти та призначення сучасних ефективних фосфор-зв'язувальних препаратів з ретельним моніторингом показників фосфорно-кальцієвого балансу є одним з початкових дієтичних і терапевтичних підходів, що дозволяють попередити розвиток важких инвалид. а й серцево-судинної системи.

Література
1. Національні рекомендації з мінеральних та кісткових порушень при хронічній хворобі нирок // Нефрологія та діаліз. 2011. Т. 13. №2. С. 33-51.
2. Hruska K.A., Mathew S., Lund R. et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease // Kidney International. 2008. №74. Р. 148-157.
3. Jüppner H. Phosphate та FGF-23 // Kidney Int. 2011. №79. S24-S27.
4. Gutiérrez O.M., Wolf M., Taylor E.N. Fibroblast зростає factor 23, cardiovascular disease ризик factory, і phosphhorus intake в здоров'я професіоналів follow-up study // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 2871-2878.
5. Hutchison A.J., Smith C.P., Brenchley P.E.C. pharmacology, efficacy and safety of oral phosphate binders // Nat. Rev. Neprol. 2011. №7. Р. 578-589.
6. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. та ін. FGF-23 у пацієнтів з закінченим періодом реалової хвороби на hemodialysis // Kidney Int. 2004. №65. Р. 1943-1946.
7. Kuro-o M. Phosophate and Klotho // Kidney Int. 2011. №79. S20-S23.
8. Heine G.H., Seiler S., Fliser D. FGF-23: риса novel kardiovascular risk marker в CKD // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. №27. Р. 3072-3081.
9. Kestenbaum B., Sampson JN, Rudser K.D. та ін. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520-528.
10. Block G., Hulbert-Shearon T. та ін. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study // Am. J. Kidney Dis. 1998. №31. Р. 607-617.
11. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. та ін. Relationship між serum phosphate level і cardiovascular event rate in people with coronary disease // Circulation. 2005. №112. Р. 2627-2633.
12. Kestenbaum B., Sampson JN, Rudser K.D. та ін. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. №16. Р. 520-528.
13. Palmer S.C., Hayen A., Macaskill P. et al. Серія рівнів фосфору, parathyroid hormone, і calcium і ризики смерті і кардіоvascular disease in individuals with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2011. №305. Р. 1119-1927.
14. Dhingra R., Sullivan L., Fox S. та ін. Relations of serum phosphorus nd calcium levels to incidence of cardiovascular disease in the community // Arch. Int. Med. 2007. №167. Р. 879-885.
15. Foley RN, Collins AJ, Herzog C.A. та ін. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 397-404.
16. Chue C.D., Edwards N.C., Moody W.E. та ін. Serum phosphate is asocied with left ventricular mass in patients with chronic kidney disease: A cardiac magnetic resonance study // Heart. 2012. №98. Р. 219-224.
17. Foley RN, Collins AJ, Herzog C.A. та ін. Serum phosphate and left ventricular hypertrophy in yung adults: The coronary artery risk development in young adults study // Kidney Blood Press. Res. 2009. №32. Р. 37-344.
18. Dhingra R., Gona P., Benjamin E.J. та ін. Relations of serum phosphorus levels to echocardiographic left ventricular mass and incidence of heart failure in the community // Eur. J. Heart. Fail. 2010. №12. Р. 812-818.
19. Blacher J., Guerin AP, Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease // Circulation. 1999. №99. Р. 2434-2439.
20. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events і all-cause mortality with arterial stiffness: systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Кардіол. 2010. №55. Р. 1318-1327.
21. Kendrick J., Chonchol M. Роль фосфору в розробці і прогресу vascular calcification // Am. J. Kidney Dis. 2011. №58. Р. 826-834.
22. Giachelli C.M. Vascular calcification: In vitro evidence for role inorganic phosphate // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. №14. Р. 5300-5304.
23. Adeney K.L., Siscovick D.S., Ix J.H. та ін. Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. №20. Р. 381-387.
24. Zoccali C., Ruggenenti P., Perna A. та ін. Phosphate може стимулювати CKD прогресування і відчутний ренопротективний ефект ACE inhibition // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №22. Р. 1923-1930.
25. O'Seaghdha C.M., Hwang SJ, Muntner P., Melamed M.L., Fox C.S. Serum phosphorus predicts incident chronic kidney disease and end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. №26. Р. 2885-2890.
26. Moe S.M., Zidehsarai M.P., Chambers M.A. та ін. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. №6. Р. 257-264.
27. Wills M.R., Savory J. Aluminium poisoning: dialysis encephalopathy, osteomalacia, and anemia // Lancet. 1983. №2. Р. 29-34.
28. Schaefer K., Umlauf E., von Herrath D. Знижений ризик hypercalcemia для hemodiaylisis пацієнтів з administering calcitriol at night // Am. J. Kidney Dis. 1992. №19. Р. 460-464.
29. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Watson N. Sevelamer hydrochloride (Renagel), необмежений фоспахт-binding polymer, що не interfere з digoxin або warfarin pharmacokinetics // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 193-198.
30. Burke S., Amin N., Incerti C., Plone M., Lee J.W. Сівамер hydrochloride (Renagel), фоспахт-binding polymer, не вплинув на фармакокінетики двох спільних використовуваних антиhypertensive в здорових volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2001. №41. Р. 199-205.
31. Othmane T.E.H., Bakonyi G., Egresits J. et al. Ефект з sevelamer на aortic pulse wave velocity у пацієнтів на hemodialysis: A prospective observational study // Hemodial. Int. 2007. №11. S13-S21.
32. Takenaka T., Suzuki H. Нова стратегія до відчутної pulse wave velocity в haemodialysis пацієнтів // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. №20. Р. 811-816.

Схожі статті