Моногенні хвороби обміну. Моногенні хвороби (мутації)

В основу класифікації може бути покладено 3 підходи - генетичний, клінічний, патогенетичний. генетична класифікація враховує тип спадкування.

Генетична класифікація моногенних захворювань з урахуванням типу успадкування

Аутосомно аутосомно Зчеплені Мітохондріальні

домінантні рецесивні з підлогою

зчеплені зчеплені

з Х-хромосо- з У-хромосомою

домінантні рецесивні

клінічна класифікація враховує, яка система органів або орган вражені. Так розрізняють моногенні хвороби нервової системи, нервово - м'язові, шкірні, очні, опорно - рухового апарату, ендокринні, крові, серцево - судинної системи, психічні, сечостатевої системи, шлунково-кишкового тракту, легенів.

патогенетична класифікація залежить від того, на що "направлено" основне патогенетичне ланка.

патогенетична класифікація

Спадкові Вроджені Комбіновані

хвороби обміну пороки розви- стану

речовин (ферменто- ку

В даний час розроблені більш складні патогенетичні і клінічні класифікації. Відповідно до цієї класифікації виділяють наступні групи моногенних хвороб.

1. Вроджені вади розвитку (мікроцефалія, ектродактілія).

2. Ферментопатії - порушення вироблення ферментів, які проявляються порушеннями обміну речовин або ендокринопатія (фенілкетонурія).

3. Хвороби накопичення - різновид ферментопатий (мукополісахарідоз).

4. Хвороби, пов'язані з порушенням мембранного транспорту різних речовин в клітку (різновид ферментопатий). Наприклад, муковісцидоз.

4. Патологія синтезу структурних білків (частіше з аутосомно-домінантним типом успадкування) - хвороби сполучних тканин (синдром Марфана, недосконалий остеогенез та ін.)

5. Порушення структури і функцій білків крові-гемоглобіну, факторів згортання крові, транспортних білків (серповидно-клітинна анемія, гемофілія).

6. Спадкові хвороби системи імунітету (дефіцит аденозіндезамінази А).

7. Хвороби, пов'язані з порушенням репарації ДНК і хвороби хромосомної нестабільності (пігментна ксеродерма, синдром Блума).

8. Мітохондріальні і пероксисомні хвороби (атрофія зорового нерва Лебера).

9. Хвороби, обумовлені уніпарентной дісоміі (спадкуванням двох хромосом від одного з батьків) - синдроми Рассела-Сільвера, Беквита-Відеманн.

10. Хвороби з невідомою етіологією (синдром Корнелії-де-Ланге і ін.)

Для медико-генетичного консультування дуже важливо знати тип спадкування.

моногенне
ЗАХВОРЮВАННЯ
ГБОУ ВПО ниж ДМА
КАФЕДРА НЕВРОЛОГІЇ, нейрохірургії І МЕД. ГЕНЕТИКИ
доцент к.м.н. Авдонина Ю.Д.

моногенні хвороби

підкоряються менделевскому
спадкоємства, в їх основі лежать
поодинокі генні або точкові мутації
за типом успадкування:
1. аутосомні (домінантні і рецесивні)
2. Х-зчеплені (аутосомні і
домінантні)
3. Y-зчеплені
4. мітохондріальні (цитоплазматические)

моногенні хвороби

по переважного ураження виду
обміну:
хвороби амінокислотного обміну;
хвороби вуглеводного обміну;
хвороби ліпідного;
хвороби біосинтезу кортикостероїдів;
хвороби пуринового і пірамідінового обміну;
хвороби порфіринового і билирубинового
обміну;
хвороби ерітрона;
хвороби металів;
хвороби транспорту систем нирок;
хвороби лімфоцитів і лейкоцитів.

В результаті мутації гена на
молекулярному рівні можливі
наступні варіанти:
1) синтез аномального білка;
2) вироблення надмірної кількості
білка;
3) відсутність вироблення первинного
продукту;
4) вироблення зменшеного
кількості нормального білка.

Мутації в гені
Зниження активності ферменту
ген1
фермент 2
фермент 1
А
В
З
Зниження кількості продуктів реакції
А1, А2
Збільшення вмісту похідних субстрату
в біологічних рідинах або тканинах

Клінічні прояви генних хвороб,
тяжкість і швидкість їх розвитку залежать
від
особливостей генотипу організму (генимодіфікатори, доза генів, час
дії мутантного гена, гомо- і
гетерозиготность і ін.),
віку хворого,
умов зовнішнього середовища (харчування,
охолодження, стреси, перевтома) та
інших факторів.

Особливістю генних (як і взагалі
всіх спадкових) хвороб
є їх гетерогенність. це
означає, що один і той же
фенотипічніпрояв хвороби
може бути обумовлено мутаціями в
різних генах або різними мутаціями
всередині одного гена. вперше
гетерогенність спадкових
хвороб була виявлена \u200b\u200bС.Н.
Давиденкова в 1934 р

Діагностика спадкових хвороб обміну речовин

ген
білок
метаболіти
ДНК-діагностика Ензимодіагностика Хроматографічні або
інші кількісні
і інші методи
методи
аналізу білків

Aутосомно-домінантний тип спадкування

10.

При аутосомно-домінантному типі успадкування
гетерозиготное носійство мутації виявляється
достатнім для прояву захворювання.
При цьому хлопчики і дівчатка уражаються однаково.
У кількісному відношенні домінантних захворювань
більше, ніж рецесивних.
На відміну від рецесивних, домінантні мутації не призводять
до інактивації функції кодованого білка. їх ефект
обумовлений або зниженням дози нормального алле-ля (так
звана гаплонедостаточность), або появою у
мутантного білка нового агресивного властивості.
Імовірність народження хворих дітей в шлюбі гетерозиготного
носія домінантною мутації зі здоровим чоловіком
(Дружиною) становить 50%.
Аутосомно-домінантні захворювання часто носять сімейний
характер і передаються з покоління в покоління або, як
кажуть, «по вертикалі», причому серед родичів тільки
з боку одного з батьків хворого

11. Частота деяких аутосомно-домінантний захворювань і% нових випадків

Частота деяких аутосомнодомінантному захворювань і%
нових випадків

12. 2.2 Аутосомно-рецесивний тип спадкування

13. 2.2 Аутосомно-рецесивний тип спадкування

14. Аутосомно-рецесивний тип спадкування з кровноспорідненими шлюбами

15. Аутосомно-рецесивний тип спадкування з кровноспорідненими шлюбами

16. Аутосомно-рецесивні

при шлюбі двох гетерозиготних носіїв одного і
того ж мутантного рецесивного гена в середньому 50%
дітей фенотипически можуть бути здорові, але
є
носіями
мутантного
рецесивного гена;
- 25% дітей отримають мутантний рецесивний ген від
обох батьків і будуть вражені спадковим
рецесивним захворюванням (гомозиготи);
25%
будуть
здорові
фенотипически
і
генотипически;
- обидві статі уражаються однаково;
- в родоводі при такому спадкуванні захворювання
може простежуватися по горизонталі, повторюватися
через одне або декілька поколінь;
- у хворого батька народжуються здорові діти;
- в разі кровно-родинних шлюбів між
батьками пробанда спостерігається збільшення числа
хворих у родоводі

17. Частота деяких рецесивних захворювань і частота гетерозиготного носійства

18. 2.3 X-зчеплений

19.

20. Родовід Царської сім'ї

21.

22. X-зчеплений рецесивний

23. Х-зчеплений рецесивний

захворювання
спостерігається
у
мужчінродственніков пробанда по материнській
лінії;
сини
ніколи
НЕ
успадковують
захворювання батька;
у хворого батька все його дочки здорові і
є
гетерозиготних
носіями
патологічного гена;
якщо
жінка
є
гетерозиготних
носієм патологічного гена, то половина
її синів хворі, а всі дочки здорові,
причому половина дочок - гетерозигот
носії патологічного гена.

24. X-зчеплений рецесивний

нецукровий діабет
дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази
м'язова дистрофія Дюшена
гемофілія А, В
іхтіоз
синдром Аарскога

25. 2.4 X-зчеплений домінантний

26. 2.4 X-зчеплений домінантний

27. Х-зчеплений домінантний

у хворого пробанда обов'язково хворий один
з батьків;
у хворого батька все дочки хворі, а сини
здорові;
у хворої матері одно вірогідніше народження
хворої доньки і хворого сина;
у здорових батьків всі діти будуть здорові;
хворих жінок в 2 рази більше, ніж
хворих чоловіків

28. Х-зчеплений домінантний

фосфатдіабет
синдром Ретта
синдром Коффина-Лоурі
сіндромГольца
та ін.

29. 2.5 Y-зчеплений тип

30. Y-зчеплене успадкування

в
Y-хромосомі
знаходяться
гени:
детермінують розвиток насінників,
відповідальний за сперматогенез (фактор
азооспермії),
контролюючий
інтенсивність росту тіла, кінцівок і
зубів, що визначає оволосіння вушної
раковини.
ознака передається всім хлопчикам;
ознака проявляється тільки у осіб
чоловічої статі;
патологічні мутації, що зачіпають
формування
сім'яників
або
сперматогенез, успадковуватися не можуть,
такі індивіди стерильні

31. 2.6 Мітохондріальна спадковість

32. 2.6 Мітохондріальна спадковість

33. Цитоплазматичних спадковість

атрофія зорового нерва Лебера;
мітохондріальна міоенцефалопатія;
синдром Лея;
хвороба Кернса-Сейра
Оскільки зміни мітохондріального
генома призводять до порушень
піруватдегідрогеназного комплексу,
дефектів ферментів дихального ланцюга,
бета-окислення і циклу Кребса, в
клінічній картині мітохондріальних
захворювань провідними є важкі
ураження ЦНС, органів зору, серця і
м'язів.

34.

спадкові
хвороби
аминокислотного
обміну

35.

фенілкетонурія

36.

У хворих порушено перетворення
амінокислоти фенілаланіну в тирозин
через різке зниження активності
ферменту фенілаланінгідроксилази. В
Внаслідок вміст фенілаланіну в
крові і сечі хворих значно
зростає. далі фенілаланін
перетворюється в фенілпіровиноградну
кислоту, яка є нейротропньм
отрутою і порушує формування
мієлінової оболонки навколо аксонів
центральної нервової системи.

37.

Фенілкетонурія зустрічається в середньому в
світовому масштабі з частотою 1 на 1000
новонароджених.
Локус (фенілгідроксілази) розташований в
довгому плечі 12-ї хромосоми. В даний
час можлива молекулярно-генетична
діагностика і виявлення гетерозиготного
носійства.
Хвороба успадковується по аутосомнорецессівному типу.
Відомо кілька форм фенілкетонурії,
які розрізняються по тяжкості перебігу
хвороби. Це пов'язано з наявністю 4-х алелей
гена і їх комбінаціями.

38.

Дитина з фенілкетонурією народжується здоровим,
але в перші ж тижні в зв'язку з надходженням
фенілаланіну в організм з молоком матері
розвивається
підвищена збудливість,
судомний синдром,
схильність до дерматитів,
сеча і піт хворих мають характерний
«Мишачий» запах,
в подальшому без лікування відбувається
затримка психомоторного розвитку та
олігофренія.

39.

40. Більшість хворих - блондини зі світлою шкірою і блакитними очима, що визначається недостатнім синтезом пігменту меланіну

більшість
хворих блондини зі
світлою шкірою
і блакитними
очима, що
визначається
недостатні
м синтезом
пігменту
меланіну

41. Діагностика

Проводиться напівкількісним тестом або
кількісним визначенням фенілаланіну в
крові.
При нелікованих випадках можливе виявлення
продуктів розпаду фенілаланіну
(Фенілкетонов) в сечі (не раніше 10-12 дня життя
дитини).
Також можливе визначення активності
ферменту фенілаланінгідроксилази в біоптаті
печінки і пошук мутацій в гені
фенілаланінгідроксилази.

42. Лікування і профілактика

При своєчасній діагностиці патологічних
змін можна повністю уникнути, якщо з
народження і до статевого дозрівання обмежити
надходження в організм фенілаланіну з їжею.
Пізніше початок лікування хоча і дає
певний ефект, але не усуває
розвинулися раніше необоротних змін
тканини мозку.

43. Лікування і профілактика

При народженні дитини в пологових будинках на 3-4
добу беруть аналіз крові і проводять
неонатальний скринінг для виявлення
вроджених захворювань обміну речовин.
На цьому етапі можливе виявлення
фенілкетонурії, і, як наслідок,
можливо ранній початок лікування для
запобігання незворотних наслідків.

44. Лікування і профілактика

Лікування проводиться у вигляді суворої дієти від
виявлення захворювання як мінімум до
статевого дозрівання, багато авторів
дотримуються думки про необхідність
довічної дієти.
Дієта виключає м'ясні, рибні, молочні
продукти та інші продукти, що містять
тваринний і, частково, рослинний білок.
Дефіцит білка заповнюється амінокислотними
сумішами без фенілаланіну. Годування груддю
дітей, хворих на фенілкетонурію, можливо і
може бути успішним при дотриманні
деяких обмежень.

45.

46.

Деякі (м'які) форми захворювання піддаються
лікуванню кофактором (тетрагідробіоптеріном)
ураженого ферменту
(Фенілаланінгідроксилази).
Розробляються нові підходи до лікування
фенілкетонурії - використання замісної
терапії фенілаланінліазой (PAL) - рослинним
ферментом, який перетворює фенілаланін в
нешкідливі метаболіти, і генотерапія на основі
введення в організм вірусного вектора,
що містить ген фенілаланінгідроксилази. ці
методи поки не вийшли зі стін лабораторій.
Атипові форми не піддаються дієтотерапії і
лікуються тільки введенням препаратів
тетрагідробіоптеріна або його синтетичних
аналогів (сапроптерін).

47.

спадкові
хвороби
сполучної
тканини

48.

синдром Марфана

49.

Синдром Марфана (Хвороба
Марфана, Marfan syndrome) -
аутосомно-домінантне захворювання з
групи спадкових патологій
сполучної тканини.
Синдром викликаний мутаціями генів,
кодують синтез глікопротеїну
фибриллина-1, і є
плейотропних.
Захворювання характеризується різної
пенетрантністю і експресивністю.

50.

Причина хвороби - мутація в
гені, відповідальному за синтез
білка сполучнотканинних
волокон фибриллина.
Блокування його синтезу
призводить до підвищеної
розтяжності сполучної
тканини.

51.

52.

У класичних
випадках особи з
синдромом Марфана
високі (Доліхена
-мелія),
мають подовжені
кінцівки,
витягнуті пальці
(Арахнодактилія) і
недорозвинення
жирової клітковини.

53. Арахнодактилія

54.

Крім
характерних
змін в органах
опорно-рухового
апарату, спостерігається
патологія в органах
зору і
серцево-судинної
системи, що в
класичних
варіантах становить
тріаду Марфана.

55. Тест зап'ястя

56. Тест великого пальця

57. Хворих з синдромом Марфана відрізняють високий зріст, довгі павукоподібні пальці, деформація грудної клітки (воронкообразная, килевидная,

Хворих з синдромом
Марфана відрізняють
високий зріст,
довгі
павукоподібні
пальці, деформація
грудної клітини
(Воронкообразная,
килевидная,
трохи сплющена),
плоскостопість.

58. Нерідко мають місце погіршення зору, зміна форми і розміру кришталика, значна міопія аж до відшарування сітківки, гетерохромія

(Різне забарвлення
ділянок райдужки); підвивих
кришталика, катаракта, косоокість.
Крім перерахованого,
при синдромі Марфана
характерні вроджені
пороки серця,
розширення аорти з
розвитком аневризми.

59.

Лікування в основному
симптоматичне. Позитивне
дію надають масаж,
лікувальна фізкультура, а в ряді
випадків оперативне
втручання. Велике значення
має рання діагностика
захворювання.
Частота синдрому Марфана в
популяції дорівнює 1: 10.0 (1: 15.000).

60.

61. мукополісахарідозов

62.

63.

мукополісахаридози
Група спадкових
(Генетичних) хвороб,
викликаних аномаліями обміну
мукополісахаридів і
виявляються різними
дефектами кісткової, хрящової,
сполучної тканин
Мукополісахаридози відносять до

64. Етіологія

генетичний дефект ферментного
розщеплення вуглеводної частини
молекули мукополісахаридів
(Глікозоаміногліканов), в тканинах
(Переважно в фібробластах
і мезенхімальних клітинах)
накопичуються
хондроитинсульфат В і / або
гепаранмоносульфат, що веде до
неповноцінного будовою
сполучної тканини

65. Симптомокомплекси

Порушується функціональний стан різних органів і
систем, а оскільки глікозаміноглікани входять до складу
сполучної тканини, то провідними проявами
мукополисахаридоза є
системне ураження скелета (аномалії розвитку)
ураження ОДА (контрактури)
затримка фізичного розвитку
ураженням нервової системи (що приводить до важкого
недоумства - деменції)
ураження очей
поразку внутрішніх органів (Гепатоспленомегалія,
серцево-судинна недостатність)

66. Типи

1
2
3
4
6
7
ТІПТІПТІПТІПТІПТІП-
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
Гурлер
Хантер
Санфіліппо
Моркам
Марото-Ламі
Слая

67. 1 тип-СИНДРОМ Гурлер

голова збільшена
Виражені лобові горби
Шия майже відсутня
Зростання різко зменшений
Мова
збільшений,
зуби
дрібні
характерно
будова
особи
-запавшая перенісся
-густі брови
- «вивернуті ніздрі»
-товстої губи і язик
-Низьке посаджені вуха

68.

1 тип-СИНДРОМ Гурлер
Грудна клітка вкорочена
Обмежена рухливість в
суглобах, контрактури
гепатоспленомегалія
Пупкова і пахова грижі
Схильність до хронічних
ринітів
Гучне дихання, задишка
Вожможно апное уві сні

69.

70. неврологічного статусу

гіпертензіонногідроцефальний
синдром
дифузна м'язова
гіпотонія
підвищення сухожильних
рефлексів
загальна рухова
загальмованість
зниження інтелекту і
ослаблення слуху

71. ОФТАЛЬМОЛОГІЧНІ симптоми

гипертелоризм
густі вії
пастозні повіки
макрокорнеа
Кон'юнктива повік і очного яблука
ціанотична, набрякла
Потовщення і помутніння глибоких
шарів рогівки
Часто виявляється застійний диск
зорового нерва

72. СЕРЦЕВО- судинна система

Характерні зміни з боку
- клапанів серця
- міокарда
- ендокарда
- великих артерій в тому числі
коронарних судин
систолічний
шум,
приглушені
тони,
розширення
кордонів
серця,
на
ЕКГ
-
дифузне ураження
міокарда

73. МПС 2 ТИПУ - СИНДРОМ Хантер

ТИП УСПАДКУВАННЯ - Х-зчеплений
Частота народження - 1: 70000

74. МПС 2 ТИПУ - СИНДРОМ Хантер

недостатність
сульфо-ідуронат
сульфатази
Підтип 2А -
важкий перебіг
Підтип 2В -
помірне протягом
клінічно
-низький ріст
-грубие риси обличчя
-макроглоссія
-коротке шия
-когтеобразние кисті

75.

76. ПРОГРАМА ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ З МПС

генеалогічний метод
Метод клінічного аналізу
Рентгено-функціональні методи
біохімічні методи
морфологічні методи
цитохимический аналіз
Молекулярно-генетичний аналіз

77. КЛІНІЧНА ДІАГНОСТИКА

Виділення головних симптомів
і ознак, притаманних кожній
типу МПС

78. ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

Скринінг-тести (добова сеча на ГАГ -
проводиться
в
лабораторії
Медикогенетичному консультації НОДКБ)
Визначення активності лізосомальних
ферментів в плазмі, лейкоцитах крові
і / або фибробластах
ДНК-аналіз (виявлення мутації генів
різних типів МПС і верифікації
діагнозу захворювання)

79.

80. ЛІКУВАННЯ

1. симптоматична терапія
Медикаментозна
-Хірургічне
-фізіотерапевтичні
2. ЗАМІСНА
патогенетичних ТЕРАПІЯ
-АЛЬДУРАЗІМ
-ЕЛАПРАЗА
-НАГЛАЗІМ
3. ТРАНСПЛАНТАЦІЯ СТОВБУРОВИХ
КЛІТИН
4. ГЕННА ТЕРАПІЯ

81. РЕЗУЛЬТАТИ

Є дані, про те що при
легких формах МПС хворі можуть
дожити до 50-60 років, зберігаючи
інтелектуальні здібності
летальний результат
при важких
формах МПС настає у віці
до 10 років при картині дуже важкою
фізичної
і
психічної
деградації

82. ПРОФІЛАКТИКА МПС

Медико-генетичне
консультування
сімей
виявлення
гетерозиготних
носіїв
Пренатальна
діагностікаопределеніе
активності
лізосомних ферментів
в біоптатах хоріона
(Пуповинна кров плода)

83. Спадкові порушення обміну в еритроцитах

До цієї групи
відносяться хвороби,
пов'язані частіше
всього з укороченням
терміну життя
еритроцитів, а
також зі зниженням
їх рівня в крові.

84.

Гемоглобін - основний білок еритроцитів. В
Нині добре вивчена амінокислотна
послідовність і структура його молекули.
Вивчення гемоглобіну почалося з відкриття
спадкового захворювання
-серповідноклеточной анемії. Було показано, що
молекулярна структура
серповидноклеточности
гемоглобіну
відрізняється від
нормального.

85.

В результаті мутацій в
еритроцитах і гемоглобіні
виникають спадкові
хвороби людини:
гемолітичні анемії і
гемоглобінопатії.

86. Гемолітичні анемії

включають захворювання, зумовлені
зниженням рівня гемоглобіну і
укорочением терміну життя еритроцитів.
Крім того, причиною хвороби можуть бути:
1) Порушення мембрани еритроцитів.
2) Порушення активності ферментів
еритроцитів (ферментів, гліколізу
пентозофосфатного циклу та ін.).
3) Порушення структури або синтезу
гемоглобіну.

87. Серповидноклеточная анемія

- це
спадкова
гемоглобінопатія,
пов'язана з таким
порушенням
будови білка
гемоглобіну, при
якому він
набуває особливого
кристалічна
будова - так
званий
гемоглобін S.

88.

Еритроцити, що несуть
гемоглобін S замість
нормального гемоглобіну А
, Під мікроскопом мають
характерну
серпоподібну форму
(Форму серпа), за що ця
форма гемоглобінопатії і
отримала назву
серпоподібноклітинної
анемії.

89.

Еритроцити, що несуть гемоглобін S,
володіють зниженою стійкістю і
зниженою кисень-транспортує
здатністю, тому у хворих з
серпоподібноклітинної анемією підвищено
руйнування еритроцитів в селезінці,
укорочений термін їх життя, підвищений гемоліз
і часто є ознаки хронічної
гіпоксії (кисневої недостатності)
або хронічного «перераздражения»
еритроцитарного паростка кісткового мозку

90. Серповидноклеточная анемія успадковується по аутосомно-рецесивним типом (з неповним домінуванням)

серповидноклеточная анемія
успадковується по аутосомнорецессівному типу (з неповним
домінуванням)

91.

У носіїв, гетерозиготних по гену
серповидноклітинної анемії, в
еритроцитах присутні приблизно в
рівних кількостях гемоглобін S і
гемоглобін А.

92.

При цьому в нормальних
умовах у носіїв
симптоми практично
ніколи не виникають, і
серпоподібні
еритроцити виявляються
випадково при
лабораторному
дослідженні крові.

93.

Симптоми у носіїв можуть
з'явитися при гіпоксії (наприклад,
при підйомі в гори) або важкої
дегідратації організму.
У гомозигот за геном
серповидноклітинної анемії в
крові є тільки серповидні
еритроцити, що несуть гемоглобін S,
і хвороба протікає важко.

94.

Серповидноклеточная анемія вельми
поширена в регіонах світу,
ендемічних з малярії, причому
хворі серповидноклеточной анемією
мають підвищену (хоча і не
абсолютної) вродженої
стійкістю до зараження
різними штамами
малярійного плазмодія. серповидні
еритроцити цих хворих теж
піддаються зараженню малярійних
плазмодієм в пробірці.

95.

Підвищеною стійкістю до малярії
володіють і гетерозиготи-носії, які
анемією не хворіють (перевага гетерозигот),
що пояснює високу частоту цього шкідливого
аллеля в африканських країнах.

96. Симптоми

Втома і анемія
напади болю
Набряк і запалення пальців рук і / або ніг і
артрит
бактеріальні інфекції
Тромбоз крові в селезінці і печінці
Легеневі та серцеві травми
Виразки на ногах
асептичний некроз
пошкодження очей

97.

симптоми серпоподібноклітинної
анемії діляться на дві основні
категорії.
Через крихкості червоних клітин крові
завжди спостерігається анемія, яка
може привести до втрати свідомості,
робить хворого фізично менш
витривалим і може викликати жовтяницю
(Пов'язану з надмірним розпадом
гемоглобіну).

98.

Крім цього,
періодична
закупорка
дрібних
капілярів в
будь-якій частині тіла
може призвести до
широкому
спектру
різних
симптомів.

99.

зазвичай ніяких
симптомів не проявляється
до 3-місячного віку.
першими ознаками
серпоподібноклітинної
анемії у немовляти зазвичай
є набрякання і бо
лезненность кистей рук
або стоп, слабкість і
викривлення кінцівок
і іноді, кілька
пізніше, відмова від ходьби.

100.

єдиним дуже
серйозним ускладненням
серпоподібноклітинної
анемії у дитини до 5летней віку є
інфекція. скупчення
еритроцитів і закупорка
капілярів в селезінці,
органі, який в нормі
відфільтровує бактерії
з кровотоку, відбувається в
Протягом перших років життя,
що робить дитину
особливо сприйнятливим
до смертельного
зараження крові -
сепсису.

101. Проблемою дітей шкільного віку з серпоподібноклітинної анемією зазвичай є епізодична закупорка еритроцитами капілярів больш

Проблемою дітей шкільного віку з
серпоподібноклітинної анемією зазвичай
є епізодична закупорка
еритроцитами капілярів великих кісток. В
більшості випадків ці епізоди протікають
відносно легко, спостерігаються лише слабкі
ниючі болі в кістках

102.

З віком процес
закупорки капілярів
може зачіпати і інші
органи. Якщо це
відбудеться, наприклад, в
легких, розвивається
серйозне респіраторне
захворювання. дуже рідкісне
ускладнення, яке
буває менше ніж у 10%
хворих з
серпоподібноклітинної
анемією - закупорка
судин мозку, що приводить
до інсульту.

103.

У дорослих з серпоподібноклітинної анемією можуть
виявлятися симптоми хронічної
(Постійної або тривалої) закупорки
капілярів легень і нирок, і може розвинутися
хронічна легенева або ниркова
недостатність.
Ці два ускладнення призводять до ранньої смерті
деяких пацієнтів з серповидноклеточной
анемією.
У інших хворих може відбуватися закупорка
капілярів сітківки ока, що в кінцевому підсумку
може привести до сліпоти.

104.

Спеціальних методів лікування немає. важливе
значення має запобігання хворого від
впливу чинників, що провокують розвиток
хвороби (гіпоксія, зневоднення, холод та ін.).
У період гемолітичного кризу хворих
госпіталізують, зігрівають (так як при низькій
температурі симптоми виражені сильніше). призначають
ацетилсаліцилову кислоту в дозі 0,5 г 2 рази на день;
препарати, що покращують мікроциркуляцію; при розвитку
інфекційних ускладнень - антибіотики. забезпечують
достатньою кількістю рідини. При важкій анемії
переливають еритроцитної маси. При розвитку тромбозів
вводять гепарин в дозі 1000 ОД / год в / в крапельно
цілодобово. Трансплантація кісткового мозку рідко дає
гарні результати.

105.

Хвороба Вільсона - Коновалова
(Гепатоцеребральная дистрофія,
гепатолентикулярная дегенерація, хвороба
Вестфаля - Вільсона - Коновалова)

106. Хвороба Вільсона - Коновалова

Хвороба Вільсона -
Коновалова
вроджене порушення
метаболізму міді, що приводить до
важким спадковим
хвороб центральної нервової
системи і внутрішніх органів.

107.

Діагностується у 5-10% хворих
цирозом печінки дошкільного та шкільного
віку.
Ген ATP7B, мутації якого
викликають захворювання,
розташований на 13-й хромосомі
(Ділянка 13q14-q21).

108.

Захворювання передається по аутосомнорецессівному типу.

109.

Основну роль у патогенезі відіграє
порушення обміну міді, її накопичення в
нервової (особливо вражені
базальні ганглії), ниркової, печінкової
тканини і рогівці, а також токсичну
пошкодження міддю даних органів.
Порушення метаболізму виражається в
порушення синтезу і зниженні в крові
концентрації церулоплазміну.
Церулоплазмін бере участь в процесі
виведення міді з організму

110.

У печінки формується великовузлового або
змішаний цироз. У нирках в першу
чергу страждають проксимальні
канальці.

111.

У головному мозку уражаються в
більшою мірою базальні
ганглії, зубчасте речовина і
чорна субстанція.

112.

Відкладення міді в десцементовой
мембрані очі призводить до
формування кільця КайзераФлейшера.

113.

Гепато-церебральна дистрофія починається в
дитячому або молодому віці і має
хронічне прогресуюче перебіг. під
багатьох випадках появи симптомів
ураження нервової системи передують
вісцеральні розлади у вигляді порушення
діяльності печінки і шлунково-кишкових
розладів (жовтяниця, біль у правому підребер'ї,
диспепсичні явища).
Часом розвивається виражений гепато-ліенальний синдром.

114.

З боку нервової
системи на перший план
виступають
екстрапірамідні
симптоми у вигляді
м'язової ригідності,
гіперкінезів і
розладів психіки.
пірамідні симптоми
можуть бути, але частіше
відсутні.
чутливість зазвичай
не засмутився.

115.

типовим
симптомом хвороби
є кільце
КайзераФлейшера -
відкладення по
периферії рогової
оболонки
що містить мідь
зеленувато-бурого
пігменту; воно більш
виражено при
пізніх формах
захворювання

116.

іноді відзначається
жовтувато-коричнева
пігментація шкіри
тулуба та обличчя.
часті
геморагічні
явища
(Кровоточивість ясен,
носові кровотечі,
позитивна
проба джгута),
мармуровість шкіри,
акроцианоз

117. Лікування

Патогенетичне лікування при
гепатолентикулярной дегенерації направлено на
збільшення виведення міді з організму. для
цього застосовуються комплексони (тіоловою
з'єднання). Найбільш ефективним виявився
пеницилламин. Його слід приймати
постійно по 1,5-2 г всередину щодня.
Лікування пеніциліном супроводжується
помітним поліпшенням стану хворих або
навіть призводить до повної ліквідації симптомів.
Цілком задовільні результати
отримані і при застосуванні унітіолу.

118.

Гемофілія

119.

Гемофілія - \u200b\u200bспадкове
захворювання, пов'язане з
порушенням коагуляції; при
цьому захворюванні виникають
крововиливи в суглоби,
м'язи і внутрішні органи,
як спонтанні, так і в
Внаслідок травми або
хірургічного втручання.

120.

При гемофілії різко зростає небезпека
загибелі пацієнта від крововиливу в мозок і
інші життєво важливі органи, навіть при
незначній травмі. Хворі з важкою
формою гемофілії піддаються
інвалідизації внаслідок частих
крововиливів в суглоби (гемартрози) і
м'язові тканини (гематоми). гемофілія
відноситься до геморагічним діатезу,
обумовленим порушенням плазмового
ланки гемостазу (коагулопатія).

121.

Гемофілія з'являється через зміни
одного гена в хромосомі X.
Розрізняють три типи гемофілії (A, B, C).
Гемофілія A (рецесивна мутація в
X-хромосомі)
Гемофілія B (рецесивна мутація в Xхромосоме)
Гемофілія С (аутосомний рецесивний,
або домінантний (з неповною
пенетрантністю) тип спадкування

122.

Гемофілія A (рецесивна мутація в
X-хромосомі) викликає недостатність в
крові необхідного білка - так
званого фактора VIII
(Антигемофильного глобуліну). така
гемофілія вважається класичною, вона
зустрічається найчастіше, у 80-85%
хворих на гемофілію. важкі
кровотечі при травмах і операціях
спостерігаються при рівні VIII фактора - 5
-20 %.

123. Гемофілія A

124.

Зазвичай хворобою страждають
чоловіки (
успадкування, зчеплене з пів
ом
), Жінки ж зазвичай
виступають як носії
гемофілії і можуть народити
хворих синів або дочерейносітельніц.

125.

Загальновідомим є думка, що
жінки не хворіють на гемофілію,
проте ця думка помилкова. таке
подія вкрай малоймовірно, але воно
може трапитися з імовірністю 50%
в разі, якщо батько дівчинки страждає
на гемофілію, а мати є
носієм. В даному випадку
виникають серйозні проблеми в
момент статевого дозрівання, коли у
дівчаток починаються менструації.

126.

Крім того, приблизно в 15-25% випадків
обстеження матерів хлопчиків,
які страждають на гемофілію, що не виявляє
зазначених мутацій генів, що означає
поява мутації в момент
формування батьківської статевої
клітини. Таким чином, даний факт може
бути додатковою причиною гемофілії
у дівчаток, навіть при здоровому батька. на
Наразі в Росії зареєстрований
один такий випадок.

127.

Queen Victoria
Найвідомішою носієм гемофілії в історії була королева
Вікторія; мабуть, ця мутація відбулася в її генотипі de novo, оскільки
в сім'ях її батьків страждають на гемофілію не зареєстровані.
Теоретично, це могло б статися і в тому випадку, якщо б батьком Вікторії
був насправді не Едуард Август, герцог Кентський, а будь-якої
інший чоловік (хворий на гемофілію), проте ніяких історичних
свідоцтв на користь цього не існує.

128.

На гемофілію страждав один з
синів Вікторії (
Леопольд, герцог Олбані), а
також ряд онуків і правнуків
(Що народилися від дочок або
онучок), включно з російським
царевича Олексія Миколайовича
. З цієї причини дане
захворювання отримало такі
назви: «вікторіанська
хвороба »і« царська хвороба ».
Так само іноді в царських
прізвищах для збереження
титулу допускалися шлюби
між близькими
родичами, чому
частота народження
гемофілії була вище.
.

129.

провідними симптомами
гемофілії А і В
є підвищена
кровоточивість з перших
місяців життя;
підшкірні,
міжм'язові,
субфасціальних,
зачеревні гематоми,
обумовлені забоями,
порізами, різними
хірургічними
втручаннями;
гематурія;

130.

рясні
посттравматичні
кровотечі;
гемартрози великих
суглобів, з
вторинними
запальними
змінами, які
призводять до
формуванню
контрактур і
анкилозов

131.

132.

Найбільш поширена помилка
про гемофілії - це те, що хворий
гемофілії може стекти кров'ю від
найменшої подряпини, що невірно.
Проблему становлять великі поранення і
хірургічні операції, видалення зубів,
а також спонтанні внутрішні
крововиливи в м'язи і суглоби,
обумовлені, по-видимому,
вразливістю стінок судин у хворих
на гемофілію.

133.

для діагностики
гемофілії
застосовується:
коагулограма,
визначення
часу
згортання,
додавання
зразків плазми з
відсутністю одного
з чинників
згортання.

134. ЛІКУВАННЯ

Хоча хвороба на сьогоднішній день невиліковна,
її протягом контролюється за допомогою ін'єкцій
відсутнього фактора згортання крові,
найчастіше виділеного з донорської крові.
Деякі гемофіліки виробляють антитіла
проти заміщає білка, що призводить до
збільшення необхідної дози фактора або
застосування замінників, таких як свинячий
фактор VIII. В цілому сучасні гемофіліки
при правильному лікуванні живуть стільки ж,
скільки і здорові люди.

135.

На даний момент для лікування використовуються
концентрати факторів згортання як
отримані з донорської крові, так і
рекомбінантні (вирощені штучним
шляхом у тварин).
Носительки гена гемофілії на сьогодні
практично не мають можливості заздалегідь
спланувати народження хворої або здорового
дитини, за винятком, можливо, процедури
екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) при
дотриманні певного ряду умов. також,
при дотриманні певних умов,
можливо діагностувати наявність гемофілії у
плода з 8 тижні вагітності.

136.

Гемофілія B (рецесивна мутація в Xхромосоме) недостатність фактора крові IX
(Крістмаса). Порушено утворення вторинної
коагуляционной пробки.
Гемофілія С (аутосомний рецесивний, або
домінантний (з неповною пенетрантностью) тип
успадкування, тобто зустрічається як у чоловіків
так і у жінок) недостатність фактора крові
XI, відома в основному у євреїв-ашкеназі. В
Нині гемофілія С виключена з
класифікації, так як її клінічні
прояви значно відрізняються від А і В.

137.

Муковісцідóз
(Кістозний фіброз)

138.

Муковісцідóз (
кістозний фіброз) -
системне спадкове
захворювання,
обумовлене мутацією
гена трансмембранного
регулятора муковісцидозу
і характеризується
ураженням залоз
зовнішньої секреції,
важкими порушеннями
функцій органів дихання
і шлунково-кишкового
тракту.

139. Патологічний ген локалізується в середині довгого плеча 7-ї хромосоми. Муковісцидоз успадковується по аутосомно-рецесивним типом і регист

Патологічний ген локалізується в середині
довгого плеча 7-ї хромосоми. муковісцидоз
успадковується по аутосомно-рецесивним типом
і реєструється в більшості країн Європи
з частотою 1: 2000 - 1: 2500 новонароджених.

140. Розрізняють такі клінічні форми муковісцидозу:

переважно легенева форма
(Респіраторна, бронхолегеневої);
переважно кишкова форма;
змішана форма з одночасним ураженням
шлунково-кишкового тракту і органів дихання;
мекониевая непрохідність кишечника;
атипові і стерті форми (отечноанеміческая, цірротіческій і ін.).

141.

патологічні
зміни в легенях
характеризуються
ознаками
хронічного
бронхіту з розвитком
бронхоектазів і
дифузного
пневмосклерозу.

142.

В просвіті бронхів
знаходиться в'язке
вміст слізістогнойного характеру.
частою знахідкою
є ателектази і
ділянки емфіземи.

143.

У багатьох хворих
перебіг патологічного
процесу в легенях
ускладнюється нашаруванням
бактеріальної інфекції
(Патогенний золотистий
стафілокок,
гемофільна і
синьогнійна паличка) і
формуванням
деструкції.

144.

В підшлункової
залозі виявляється
дифузний фіброз,
потовщення
междолькових
сполучнотканинних прошарків,
кістозні зміни
дрібних і середніх
проток.

145.

У печінки відзначається
вогнищева або
дифузна жирова і
білкова дистрофія
клітин печінки,
жовчні стази в
междолькових
жовчних протоках,
лімфогістіоцитарні
інфільтрати в
междолькових
прошарках,
фіброзна
трансформація і
розвиток цирозу.

146.

при меконіевой
непрохідності
виражена атрофія
слизового шару, просвіт
слизових залоз
кишечника розширений,
заповнений
еозинофільними
масами секрету,
місцями має місце
набряк підслизового шару,
розширення
лімфатичних щілин ..

147.

нерідко
муковісцидоз
поєднується з
різними
пороками
розвитку
шлунково-кишкового
тракту

148. Діагностика муковісцидозу

ДНКдіагностіка
найбільш
чутлива
і
специфічна.
помилкові
результати
отримують в 0,5
-3% випадків.

149. Лікування муковісцидозу

симптоматичне.
корекція порушеної функції підшлункової
залози шляхом застосування панкреатину або
комбінованих препаратів, що містять поряд з
панкреатином інші кишкові ферменти і
ліпотропні речовини (полізім, панзинорм,
мексаза і ін)
Лікування легеневого синдрому включає комплекс
заходів, спрямованих на розрідження
мокротиння і видалення її з бронхів. З цією метою
застосовують фізичні, хімічні та
інструментальні методи. муколітична
терапія проводиться щодня протягом всієї
життя пацієнта

150.

Критерієм якості діагностики і
лікування муковісцидозу є
Середня тривалість життя
хворих. В європейських країнах
цей показник досягає 40 років, в
Канаді і США - 48 років, а в
Росії - 22-29 років.

151.

нейрофіброматоз

152.

Нейрофіброматоз - захворювання з групи
факоматозов. Існує 7 типів
нейрофіброматозу.
Нейрофіброматоз I типу (НФ1)
Основними симптомами НФ1 є:
наявність безлічі світло-коричневих
плям на шкірі (від 5 до 15 мм);
наявність декількох нейрофібром;
гіперпігментація;
наявність гліоми зорових нервів;
гамартома райдужки (вузлики Лиша);
кісткові аномалії
наявність родича з НФ1.

153.

Нейрофіброматоз II типу (НФ2)
Основними симптомами НФ2 є:
двостороння невринома VIII нерва;
наявність родича, ураженого НФ2
або невриноми VIII нерва;
поєднання двох нижчезазначених ознак:
наявність нейрофібром
менингиом;
гліом;
шванном

154.

III тип - рідкісна форма нейрофіброматозу,
характеризується долонями нейрофіброми,
блідими відносно великими
плямами кольору кави з молоком, двосторонніми
невромами слухового нерва, менінгіоми
задньої ямки і верхнешейного відділу,
спінальних і параспінальних
нейрофібромами, відсутністю вузликів Лиша
(Гамартом райдужної оболонки) і пухлинами ЦНС, швидко
країнами, що розвиваються на другому або третьому
десятилітті життя.
IV тип - рідкісна форма нейрофіброматозу.
Клінічно нейрофіброматоз I типу, але без
вузликів Лиша.

155. Нейрофіброматоз I (першого) типу (хвороба фон Реклінгхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1)

найпоширеніше спадкове
захворювання, що призводять до
виникненню пухлин у людини.
Є аутосомно-домінантним,
зустрічається з однаковою частотою у
чоловіків і у жінок,
у 1 з 3500 новонароджених

156.

основними симптомами
НФ1 є:
наявність безлічі
світло-коричневих
плям на шкірі (від 5 до
15 мм);
наявність декількох
нейрофібром;
гіперпігментація;
наявність гліоми
зорових нервів;
гамартома райдужки
(Вузлики Лиша);
кісткові аномалії
наявність родича з
НФ1.

157. Типуспадкування

158. Клінічна картина

наявність пігментних плям на шкірі кольору
«Кава з молоком», нейрофібром, більшість
з яких розташовуються поверхнево на
шкірі,
вузлики Лиша - гамартоми райдужної
оболонки ока.
сколіоз (викривлення хребта), потім
виникають труднос

Моногенні хвороби - різнорідна за клінічними проявами група захворювань, обумовлених мутаціями на рівні гена. Закономірності успадкування моногенних хвороб відповідають законам Менделя. В даний час описано понад 4000 моногенних хвороб (Бочков Н.П., 1997; Пузирьов В.П. та ін., 1997; McKus- ick V.A. 1994). Етіологічним фактором генних хвороб є мутація на рівні ДНК. Мутації, що викликають спадкові хвороби, можуть зачіпати ферменти і структурні, транспортні та рибосомальні білки. У кожному гені може виникати до декількох сотень варіантів мутацій (різні типи в різних ділянках гена). Будь-яка з перерахованих вище мутацій може привести до спадкових хвороб (Бочков Н.П., 1997; Пузирев B.II. і ін., 1997; McKusick V.A. 1994).

Мутації можуть реалізовуватися в різні періоди онтогенезу: до 25% спадкової патології проявляється внутрішньоутробно, в допубергатном періоді - 45%, в підлітковому і юнацькому періоді - 20%, і лише 10% моногенних хвороб розвиваються у віці старше 20 років (Бочков Н.П. , 1997).

Існує кілька класифікацій спадкових моногенних хвороб. Відповідно до класифікації по тину успадкування виділяють аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний, Х-зчеплений домінантний, Х-зчеплений рецесивний, Y-зчеплений і мітохондріальний. З точки зору патогенезу виділяють спадкові хвороби обміну речовин, синдромальні стану, ВНР, комбіновані стану (Бочков Н.П., 1997; McKusick V.A. 1994).

Адреногенітальний синдром (адреногенітальний синдром) (Козлова С.І. та ін., 1996; Scriver C.R. et al., 1995).

Виділяють 5 типів синдрому, що розрізняються біохімічним дефектом стероидогенеза. Частота захворювання 1: 5000 новонароджених. Найбільш поширений тип захворювання обумовлений недостатністю 21-тідроксілази, що бере участь в синтезі кортико сгероідов. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

Недостатність 21-гідроксилази призводить до зниження вмісту в крові альдостерону і кортизолу. Зниження концентрації кортизолу але принципом зворотного зв'язку стимулює вироблення адренокортикотропного гормону. Високий рівень гормону підсилює вироблення андрогенів і призводить до гіперплазії тих зон кори надниркових залоз, в яких синтез гормонів не порушений. Залежно від ступеня недостатності 21 гідроксилази розрізняють дві клінічні форми захворювання.

При вирилизирующей формі надлишкова продукція андрогенів у внутрішньоутробному періоді у новонароджених дівчаток призводить до різного ступеня маскулінізації від помірної гіпертрофії клітора до повного зрощення губно-мошоночних складок з фор- жирування передміхурової залози, мошонки, пенісообразного клітора. У хлопчиків відзначається раннє статеве розвиток і низький зріст. Відзначається гіперпігментація геніталій, шкіри навколо сосків, шкірних складок. Кістковий вік випереджає паспортний. Характерний низький зріст, обумовлений раннім закриттям зон росту.

При сольтеряющей формі, обумовленої повним дефіцитом ферменту, на перший план виступають блювота, тахікардія, ознаки дегідратації, гіпонатріємія, гіперкаліємія.

При гормональному дослідженні виявляють: високу концентрацію 17-гидроксипрогестерона, тестостерону, адренокортіко- тропного гормону, зниження концентрації кортизолу, альдостерону в крові, збільшення вмісту 17-кетостероїдів в сечі.

Діагноз заснований на результатах гормонального обстеження і даних молекулярно-генетичного дослідження.

Диференціальний діагноз проводиться з іншими формами недостатності кори надниркових залоз.

Лікування проводиться за допомогою гормонозаместительной терапії. Профілактика можлива шляхом масового скринінгу новонароджених, виявлення гетерозигот в уражених сім'ях за допомогою навантажувальних тестів, пренатальної діагностики.

Муковісцидоз (кистофиброз) (Козлова С.І. та ін., 1996; Scri- ver C.R. et al., 1995). Частота захворювання коливається від 1: 1700 до 1: 3000 новонароджених.

Причиною виникнення захворювання є мутації в гені транспортного білка хлоридного каналу в епітеліальних клітинах екзокринних залоз (респіраторного та шлунково-кишкового трактів, потових, підшлункової залоз та ін.) (Ген картирован на 7q31). Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

Недостатність транспортного білка хлоридного каналу призводить до порушення електролітного обміну в клітинах легенів, кишечника, потових, підшлункової, слинних залозах, зміни складу і властивостей секретується рідин.

Існує кілька клінічних форм захворювання: кишкова форма, легенева форма, легенево-кишкова форма і меконіаль- ний ілеус у новонароджених. Меконіальний ілеус (нездатність просування мекония по кишечнику) зустрічається у 5-10% новонароджених з муковісцидозом. Основні клінічні прояви: блювота жовчю, великий виступаючий живіт, біль в животі, перфорація кишечника. У важких випадках - перитоніт, що приводить до летального результату. Легенева форма захворювання проявляється на першому році життя. Відзначаються кашель, що супроводжується відділенням в'язкої гнійної мокроти, дихальна недостатність, стридор, бронхіти з вираженим бронхоспазмом, пневмонії. Типовою ознакою захворювання є пневмосклероз з бронхо ектазія. З віком захворювання неухильно прогресує. При кишковій формі на перший план виступають ознаки кишкової мальабсорбції в формі стеатореи і гнильного характеру стільця.

Для діагностики захворювання проводять визначення концентрації хлоридів поту (50-180 ммоль / л, при нормі менше 40 ммоль / л) і молекулярно-генетичне дослідження.

Диференціальний діагноз проводять з целіакію, іншими бронхолегеневі захворювання.

Лікування симптоматичне: антибіотико, ферменто-, вітамі- но, кінезі-, дієтотерапія, муколітична і бронхолітичну терапія. Профілактика можлива шляхом скринінгу новонароджених на муковісцидоз, пренатальної діагностики за допомогою молекулярно-генетичного аналізу.

Недосконалий остеогенез (Козлова С.І. та ін., 1996; Ромеро Р. і ін., 1994; Лазюк Г.І., 1991).

Недосконалий остеогенез - це гетерогенна група спадкових захворювань сполучної тканини, що характеризуються підвищеною крихкістю кісток. Сумарна частота становить 1:20 000. Типи успадкування: аутосомно-домінантний (I і IV типи) і аутосомно-рецесивний (II і III типи).

Захворювання обумовлене мутаціями структурних генів COL1A1 і COL1A2 а-ланцюгів колагену (гени картіровани для а, (I) цінуй - на 17q21-q22, для А2 (I) картирован на 7q21-q22). Мутації в генах а-ланцюгів колагену першого типу призводять до порушення його властивостей і структури тканин, що містять цей колаген.

Основними клінічними ознаками захворювання є переломи довгих трубчастих кісток, рідше ребер і ключиць, блакитні склери, зниження слуху. Описано переломи фаланг пальців і інших кісток. Для недосконалого остеогенезу характерні опалесцентні ( «бурштинові») зуби, гіпермобільність суглобів, пролапс мітрального клапана, деформація грудної клітки, кіфосколіоз, остеопороз, грижі.

Наявність у хворого переломів кісток, що виникли внутрішньоутробно, а також переломів кісток при народженні, особливо в поєднанні з блакитними склерами, дозволяє запідозрити недосконалий остеогенез. Зниження слуху рідко розвивається раніше 10-річного віку.

Пенетрантность захворювання неповна. Уражені індивіди можуть мати тільки один з основних клінічних ознак захворювання. В даному випадку тільки ретельно проведений клінікогенеалогіческій аналіз допомагає поставити правильний діагноз.

Діагноз заснований на сукупності клінічної картини і клініко-генеалогічного аналізу. Диференціальний діагноз проводиться з іншими структурними дисплазиями, що супроводжуються демінералізацією кісток.

Ахондроплазія (Козлова С.І. та ін., 1996; Лазюк Г.І., 1991).

Ахондроплазія - спадкове захворювання кісткової системи, що характеризується різомеліческой формою карликовості. Частота захворювання 1: 100 000 новонароджених. Тип успадкування: аутосомно-домінантний. Більш ніж 70% випадків представлено свіжими мутаціями. Захворювання обумовлене точковими мутаціями в гені колагену COL2A1 (ген картирован на 12ql3-ql4). Провідними клінічними ознаками захворювання є диспропорційно карликовість, вкорочення проксимальних відділів кінцівок, макроцефалія, запали перенісся, виражений поперековий лордоз, зміни кісток таза, зміни хребта (звуження відстані між країнами дужок поперекових хребців, наростаючих в каудальному напрямку). Характерні широкі кисті, пальці у вигляді тризуба, ізодактілія.

Середній зріст при народженні становить 47 см, а середнє зростання для дорослих становить 130 см для чоловіків і 123 см для жінок. Діти, як правило, відстають у моторному розвитку, інтелект нормальний. Зустрічаються гідроцефалія, описані часті отити.

Діагноз ставиться на підставі характерної клінічної картини. Диференціальний діагноз проводиться з різними типами ахондрогенез.

Синдром Холта-Орама (синдром руки-серця) (Козлова СІ.

і ін., 1996). Тип успадкування: аутосомно-домінантний.

Основними клінічними симптомами є ВВР верхніх кінцівок (частіше уражається ліва рука): гіпоплазія, відсутність, подвоєння, дигитализация I пальця кисті, трехфаланговий I палець. Характерні зміни інших пальців (клинодактилия, синдактилії), гіпоплазії променевої, ліктьової, плечової кісток. 0пісани

аномалії ключиць, лопаток, різні деформації грудної клітки, кіфоз, сколіоз. У 85% випадків виявляють пороки серця: дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок, відкритий артеріальна протока, коарктація аорти. В інших випадках при відсутності структурного дефекту виявляють аномалії ЕКГ.

Діагноз ставиться на підставі специфічної клінічної картини. Диференціальний діагноз проводиться з синдромом панцитопенії Фанконі, тромбоцитопенії з відсутністю променевої кістки, дефектами променевої кістки, VACTERL-асоціацією, іншими типами синдромів рука-серце.

Найбільш часто зустрічаються моногенними захворюваннями з групи факоматозов є нейрофіброматоз I типу (хвороба Реклінгхаузена) і туберозний склероз. Клінічними симптомами, характерними для цієї групи захворювань, є пігментні або дегшгментние плями і схильність до утворення пухлин.

Нейрофіброматоз I типу (хвороба Реклінгхаузена) (Коз

лову С.І. і ін., 1996; Пузирьов B.1I. і ін., 1997).

Нейрофіброматоз I типу є найчастішим спадковим захворюванням з групи факоматозов, що характеризується схильністю до виникнення пухлин периневрієм. Зустрічається з частотою 1: 4000 новонароджених. Тип успадкування: аутосомно-домінантний. Ген нейрофіброматозу I типу (НФ I) розташований на довгому плечі 17-ї хромосоми (17 ql 1.2). Описано понад 100 типів мутацій.

Найбільш частою ознакою НФ I є множинні світло-коричневі плями типу "кави з молоком». У 60% хворих окремі гіперпігментние плями є вродженими. З віком спостерігається тенденція до збільшення їх числа. У дітей в допубертатного період має виявлятися не менше 5 плям з діаметром понад 5 мм.

Нейрофіброми є діагностично важливим ознакою НФ I і можуть з'являтися лише в пізньому дитячому віці або в юності. Пухлинні утворення можна виявити по ходу нервових стовбурів, вони не пов'язані з навколишніми тканинами, щільні на дотик, 1-2 см в діаметрі, безболісні при пальпації.

Інші діагностичні ознаки включають: пігментні плями типу «веснянок» в шкірних складках, вузлики Лиша на райдужній оболонці очей, гліоми зорового нерва, специфічні кісткові дисплазії.

Клінічні прояви залежать від віку хворого, і тому для підтвердження діагнозу часто необхідно спостерігати пацієнта протягом декількох років. Як правило, на першому році життя у хворих відзначаються тільки гіперпігментние плями. Наявність у дитини ураженого родича першого ступеня споріднення дозволяє поставити точний діагноз НФ I вже в цьому віці. Перебіг захворювання прогресує. Найбільш небезпечними проявами хвороби Реклингхаузена є пухлини, іноді через їх злоякісності, іноді через місця їх розташування (черепно-мозкові нерви, малий таз, шлунково-кишкового тракту).

Діагноз заснований на сукупності клінічних ознак, даних магнітно-резонансної томографії та молекулярно-генетичного дослідження. Диференціальний діагноз проводиться з іншими захворюваннями з групи факоматозов.

Туберозний склероз. Частота туберозного склерозу (ТС) за даними різних авторів коливається від 1: 6000 до 1:30 000. Морфологічної основою захворювання є розростання гліозних елементів мозку у вигляді вузликів або горбків різної величини.

Одним з перших і найбільш частих (90% випадків) шкірних проявів ТС є депігментние плями. З віком відзначається тенденція до їх збільшення. З дитинства можуть виявлятися білі пасма волосся.

Більш ніж в 80% випадків відзначається судомний синдром. Судоми при ТС часто починаються на першому році життя. За характером можливі наступні варіанти судомних нападів: інфантильні спазми, парціальні моторні та генералізовані тоніко-клонічні напади. Судомні пароксизми нерідко є резистентними до протисудомної терапії.

На першому році життя у хворого можна виявити пухлину серця - рабдоме, що локалізуються найчастіше в міжшлуночкової перегородки і складається з декількох вузлів. Рабдоміоми з'являються в пренатальному періоді, досягають максимальних величин до моменту народження, а потім регресують в розмірі і, як правило, зникають безслідно.

Найбільш типовими ураженнями головного мозку при ТС є коркові туберси, які кальціфіціруются більш ніж в 50% випадків. У більш старшому віці виявляються ангіофіброми особи, навколонігтьові фіброми, ангіоміоліпоми, полікістоз нирок.

Діагноз заснований на даних клінічної картини, даних комп'ютерної і магнітно-резонансної томографії. Диференціальна діагностика проводиться з іншими захворюваннями з групи факоматозов.

Моногенні захворювання обумовлені мутаціями або відсутністю окремого гена. Мутації можуть захоплювати один або обидва алелі. Клінічні прояви виникають в результаті відсутності генетичної інформації або реалізації дефектної. Моногенні захворювання досліджуються в повній відповідності з законами Менделя (аутосомно або зчеплене з Х-хромосомою). Відомо близько 5000 моногенних захворювань, більше половини успадковується по аутосомно-домінантним типом.

До цієї групи захворювань відносяться:

• - неврофіброматоз (хвороба Реклінгхаузена), при якому найбільш важко вражається нервова система;
• - міотонічна дистрофія з міотонію, м'язовою слабкістю, катарактою, серцевою аритмією, порушеною толерантністю до глюкози, розумовою відсталістю;
• - синдром Марфана - спадкова хвороба сполучної тканини. Найбільш специфічними ознаками є порушення скелета, вивих кришталика, серцево-судинні зміни, ектазія твердої мозкової оболонки;
• - синдром Елерса - Данло - вроджена гіперрастяжімой сполучної тканини в зв'язку з порушенням синтезу колагену, обумовленим мутаціями в різних колагенових генах;
• - фенілкетонурія, пов'язана з недостатністю печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази, локус якої розташований в довгому плечі хромосоми 12. Діти з фенілкетонурією народжуються здоровими, але в перші, ж тижні після народження у зв'язку з надходженням фенілаланіну в організм з молоком матері розвиваються клінічні прояви захворювання: підвищена збудливість, гіперрефлексія, підвищений тонус м'язів, судомні епілептиформні припадки; від дитини виходить «мишачий» запах. Пізніше розвиваються розумова відсталість, мікроцефалія;
• - муковісцидоз (кістозний фіброз), в основі якого лежить порушення транспорту іонів хлору і натрію через клітинні мембрани (ген муковісцидозу локалізована в хромосомі 7), що призводить до надлишкового виведення хлоридів. Відзначається гіперсекреція густого слизу в клітинах ендокринної частини підшлункової залози, епітелії бронхів, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту;
• - адреногенітальний синдром (адреногенітальний синдром) відноситься до групи спадкових порушень синтезу стероїдних гормонів. Найбільш поширена форма вродженої гіперплазії кори надниркових залоз - дефіцит 21-гідроксилази, ген локалізований в короткому плечі хромосоми 6;
• - міопатія Дюшенна, викликана мутацією в гені, відповідальному за синтез білка дистрофина (ген розташований в локусі X ^ 21). Захворювання проявляється прогресуючою м'язовою слабкістю, дистрофією і некрозом окремих м'язових волокон;
• - гемофілія А - захворювання, зчеплене з Х-хромосомою, ген розташований в локусі Х28, мутація гена обумовлює дефіцит фактора VIII. Клінічні прояви складаються в порушенні гемостазу, збільшенні часу згортання.

Полігенні хвороби обумовлені взаємодією певних комбінацій алелей різних локусів і екзогенних факторів. Захворювання контролюються відразу декількома генами, не підкоряються законам Менделя і не відповідають класичним типам аутосомно-домінантного, аутосомно-рецесивного успадкування та успадкування, зчепленого з Х-хромосомою. Прояв ознаки багато в чому залежить від екзогенних факторів. Генетичний ризик полігенних хвороб у великій мірі залежить від сімейної схильності і від тяжкості захворювання у батьків. Генетичний ризик полігенних хвороб розраховують за допомогою таблиць емпіричного ризику. Визначити прогноз нерідко складно.

Синдром Марфана.

Як приклад клініки і генетики генних хвороб розглянемо деякі нозологічні форми більш докладно.

Синдром Марфана - спадкова домінантна хвороба сполучної тканини. Клінічна ідентифікація синдрому була зроблена В. Марфану в 1886 році. Причиною синдрому Марфана є мутації в геніфібриліну, що ведуть до порушення його синтезу. Виявлення цих генних порушень дає можливість проводити молекулярно-генетичну діагностику, включаючи пренатальну. Симптоматика синдрому Марфана різноманітна з Многосістемность поразок. Клінічний поліморфізм по важкості перебігу виражений значно: від легких форм, важко відмітних від норми, до инвалидизирующего течії. Найбільш специфічними для синдрому Марфана є порушення скелета, вивих кришталика, зміни в серцево-судинній системі, ектазія твердої мозкової оболонки.

Характерні ураження:

Для ураження опорно-рухової характерно - арахнодактилія; високий зріст, довгі кінцівки; деформація хребта (сколіоз, грудної лордоз, гіперкіфоз); деформація грудної стінки (втиснута або «куряча» груди); ненормальна рухливість суглобів (гіперподвіжность або контрактура); плоска стопа; високе арковідное небо; недорозвиненість верхньої вертлюжної западини або м'язова Поразки очей, крім вивиху кришталика, проявляються також у вигляді, міопії, великий і уплощенной рогівці. При дослідженні серцево-судинної системи виявляються аортальна і мітральна регургітація, пролапс мітрального клапана, аневризма висхідної частини аорти і розшарування аорти. При дослідженні нервової системи - вже згадана, ектазія твердої мозкової оболонки, включаючи попереково-крижове менінгоцеле, і інші аномалії розвитку. При безсумнівному наявності хвороби у родичів першого ступеня споріднення діагноз можна поставити, якщо у пацієнта в двох і більше системах є прояви хвороби, включаючи специфічні (вивих кришталика, розширення і розшарування аорти, ектазія твердої мозкової оболонки). При безсумнівному відсутності хворих родичів першого ступеня споріднення діагноз ставиться за умови виявлення порушень скелета і залучення в патологічний процес ще, щонайменше, двох інших систем, включаючи одну з найбільш специфічними проявами. Частота синдрому Марфана в популяції дорівнює 1: 10000 1: 15000. Популяційних і етнічних відмінностей в частоті і клінічній картині хвороби не відзначено. Синдром Марфана - типова аутосомно-домінантна хвороба, добре вивчена в клініко-генетичному плані. Клінічний поліморфізм виражений дуже яскраво, але причини його неясні. Зі збільшенням віку батька (особливо після 35 років) ймовірність народження дитини з синдромом Марфана підвищується.

фенілкетонурія

Фенілкетонурія - аутосомно-рецесивна хвороба амінокислотного обміну. Клінічно фенілкетонурія виділена в самостійну форму в 1934 р А. Фелінгом. Патологічні прояви пов'язані з недостатністю печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази.

Етіологія. Патогенез.

Недостатність ферменту веде до порушення процесу гідроксилювання фенілаланіну в тирозин. Наслідки цього - накопичення фенілаланіну в крові у великих концентраціях (фенілаланінемія), утворення надмірної кількості фенилпировиноградной, фенилуксусной і фенілмолочная кислот і порушення формування мієлінової оболонки навколо аксона в ЦНС. Крім того, висока концентрація фенілаланіну надає інгібуючий вплив на ряд ферментних систем, що беруть участь у метаболізмі інших амінокислот. Діти з фенілкетонурією народжуються здоровими, але в перші місяці життя в зв'язку з надходженням фенілаланіну в організм з молоком матері розвиваються клінічні прояви: підвищена збудливість, гіперрефлексія, підвищений тонус м'язів, тремор, судомні епілептиформні припадки, характерний "мишачий" запах. Пізніше розвиваються розумова відсталість, мікроцефалія. Оскільки порушення обміну фенілаланіну веде до зниження рівня тирозину, один із проявів захворювання - зниження рівня або припинення освіти меланіну, тому у хворих відзначається зменшена пігментація шкірних покривів, волосся, райдужної оболонки очей. Перебіг хвороби прогредиентное. При відсутності лікування розумова відсталість може досягати тяжкого ступеня. Діагноз ставиться на підставі клінічної картини і біохімічного дослідження сечі (виявлення фенилпировиноградной кислоти) і крові (гіперфенілаланінемія).

Рання діагностика фенілкетонурії і профілактичне лікування (дієта) попереджають розвиток клінічної картини хвороби. Генетика фенілкетонурії добре вивчена. Уже через рік після клінічного опису хвороби Л. Пенроуз довів аутосомно-рецесивний характер успадкування. Ген фенілкетонурії (фенілаланінгідроксилази) розташований в довгому плечі дванадцятої хромосоми. Для більшості сімей можливі молекулярно-генетична пренатальна діагностика і виявлення гетерозигот. Популяційна генетика фенілкетонурії, як і більшості аутосомно-рецесивних хвороб складна. Частота захворювання в європейських країнах в середньому становить 1: 10000 новонароджених, а частота гетерозигот 1: 100.

Синдром Дауна.

Розглянемо деякі хромосомні хвороби. Синдром Дауна, трисомія по 21-й хромосомі - найчастіша і найбільш добре вивчена хромосомная хвороба. Частота народження дітей з синдромом Дауна становить приблизно 1: 750 і не має будь-якої тимчасової, етнічної або географічної різниці і батьків однакового віку. З віком (в більшій мірі матері і в меншій мірі батька) ймовірність народження дитини з даною патологією суттєво зростає, і в віці 45 років становить близько 3%. Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Основну частку становлять випадки повної трисомії 21 як наслідок нерозходження хромосом в мейозі. Поряд з цим відомі випадки регулярної трисомії, пов'язаної з транслокацией 21-ї хромосоми на іншу - 21, 22, 13, 14 або 15-ю хромосому. Майже 50% Транслокаційний форм успадковується від батьків носіїв і 50% - знову виникли мутації. Співвідношення хлопчиків і дівчаток серед новонароджених з синдромом Дауна становить 1: 1. Клінічна картина синдрому Дауна різноманітна: вроджені вади розвитку, порушення постнатального розвитку нервової системи, імунодефіцити та інші відхилення. Багато симптоми помітні вже при народженні дитини та подальшому виявляються ще більш чітко. З черепно-лицевих дізморфій відзначається монголоїдної розріз очей, кругле сплощене обличчя, плоска спинка носа, великий язик, брахицефалия, деформовані вушні раковини. Так само характерні м'язова гіпотонія і розхитаність суглобів.

Часто діагностуються вроджений порок серця, клинодактилия. Зустрічаються зміни дерматогліфіки у вигляді четирехпальцевой, або "мавпячої", складки на долоні, дві шкірні складки замість трьох на мізинці. Характерний низький зріст (на 20 см нижче середнього). Діагноз синдрому Дауна ставиться на підставі клінічно на підставі поєднання ряду симптомів. Найбільш важливі з яких: сплощення профілю особи (90%), відсутність смоктального рефлексу (85%), надлишок шкіри на шиї (80%), монголоїдної розріз очей (80%), м'язова гіпотонія (80%), розхитаність суглобів (80% ), диспластичний таз (70%), деформовані вушні раковини (40%), клинодактилия мізинця (60%), четирехпальцевая сгибательная складка (поперечна лінія) на долоні (40%). Велике значення для діагностики має затримка розумового і фізичного розвитку дитини. Затримка розумового розвитку може досягати ступеня імбіцільності, а коефіцієнт розумового розвитку у різних дітей широко варіюється (IQ від 25 до 75). Хворі з синдромом Дауна часто хворіють пневмоніями, важко переносять дитячі інфекції. У них відзначається недолік маси тіла. Вроджені вади внутрішніх органів і недостатність імунної системи часто призводять до летального результату в перші 5 років життя. Диференціальна діагностика проводиться з іншими формами хромосомних аномалій і вродженим гіпотиреозом. Цитогенетическое дослідження показано і при підозрі на синдром Дауна і при клінічно встановленого діагнозу. В останньому випадку це необхідно для прогнозу здоров'я майбутніх дітей у батьків дитини і їх родичів. Лікувальна допомога дітям з синдромом Дауна багатопланова і неспецифічна. Вроджені вади серця усувають оперативно. Постійно проводиться загальнозміцнююча терапія, захист від дії шкідливих факторів зовнішнього середовища. Багато хворих з трисомія 21 здатні вести самостійне життя, опановують нескладними професіями, створюють сім'ю.

синдром Патау

Синдром Патау - трисомія по 13-й хромосомі, виділений в самостійну нозологічну форму в 1960 р в результаті генетичного дослідження у дітей з вродженими вадами розвитку. Виявлено прості і транслокаціонние форми трисомії 13, однак клінічно і патологоанатомічним вони невиразні. Частота синдрому Патау серед новонароджених складає 1: 6000. Співвідношення статей при даній патології близько 1: 1. Часте ускладнення при виношуванні плоду з синдромом Патау - багатоводдя (50%). Для захворювання характерні множинні, важкі пороки розвитку головного мозку, мозкової і лицьової частин черепа, внутрішніх органів. Окружність черепа зазвичай зменшена, лоб скошений, низький; очні щілини вузькі, перенісся запале, вушні раковини низько розташовані і деформовані (80%). Типова ознака - ущелина верхньої губи та піднебіння (70%). Завжди виявляються пороки внутрішніх органів в різних комбінаціях: пороки серця (80%), незавершений поворот кишечника (40%), кісти нирок (42%), аномалії внутрішніх статевих органів (73%), дефекти підшлункової залози (43%). Часто спостерігається полідактилія кистей (50%) і їх флексорного положення (44%). Діти з синдромом Патау практично завжди мають глибоку идиотию. клінічна діагностика грунтується на поєднанні характерних вад розвитку. Однак вирішальний фактор в діагностиці - дослідження хромосом. Цитогенетическое дослідження показано у всіх випадках, в тому числі у померлих хворих, з метою складання прогнозу для майбутніх дітей в сім'ї. Лікувальні заходи неспецифічні: загальнозміцнюючу лікування, ретельний догляд, профілактика простудних та інфекційних хвороб. У зв'язку з важкими вродженими вадами розвитку більшість дітей з синдромом Патау вмирають в перші тижні або місяці життя, але деякі хворі живуть до декількох років.

Синдром Клайнфельтера.

Синдром Клайнфельтера відноситься до групи полісомій за статевими хромосомами. Захворювання включає в себе випадки полісоміі, при яких є не менше двох Х-хромосом і не менше однієї Y-хромосоми. Найбільш часто (приблизно 1: 600) зустрічається синдром Клайнфельтера з набором 47, XXY.Етот синдром є і найбільш типовим клінічно. Варіанти полісоміі з великим числом Х - і Y-хромосом (XXXY, XYY, XXXXY, XXYY) зустрічаються рідко. Присутність Y-хромосоми визначає формування чоловічої статі. До періоду статевого дозрівання хлопчики розвиваються майже нормально. Викликаний додаткової Х-хромосомою генетичний дисбаланс проявляється клінічно в період статевого дозрівання у вигляді недорозвинення сім'яників і вторинних чоловічих статевих ознак. Чоловіки з синдромом Клайнфельтера зазвичай мають високий зріст, астенічний або евнухоідний статура, слабке оволосіння особи, пахвових западин і лобка. Виявляється розумова відсталість легкого і середнього ступеня, а у чверті випадків гінекомастія. Хворі безплідні (азооспермія, олігоспермія).

Синдром Шерешевського-Тернера.

Синдром Шерешевського-Тернера - єдина форма моносомии у живонароджених. Цитогенетика синдрому різноманітна. Більше половини всіх хворих даними синдромом мають просту повну моносомія по Х-хромосомі (45, Х). В інших випадках спостерігаються мозаїчні форми і більш рідкісні форми зі структурними аномаліями Х-хромосом (делеція, транслокація та інші аномалії). Клінічно синдром Шерешевського-Тернера проявляється наступними ознаками. З боку статевої системи відзначається або повна відсутність гонад (агенезія), або гіпоплазія матки і маткових труб, первинна аменорея, недолік естрогенів, статевий інфантилізм. Зустрічаються різні пороки серцево-судинної системи і нирок. Зниження інтелекту не відзначається, однак хворі виявляють емоційну нестійкість і інфантилізм психічних процесів. Зовнішній вигляд хворих своєрідний. Відзначаються характерні симптоми: коротка шия з надлишком шкіри і крилоподібними складками; в підлітковому віці виявляється відставання в рості і розвитку вторинних статевих ознак; для дорослих характерні порушення скелета, черепно-лицьові дизморфії, вальгусная девіація колінних і ліктьових суглобів, низьке розташування вушних раковин, диспропорції тіла (укорочення ніг, відносно широкий плечовий пояс, вузький таз). Зростання дорослих хворих на 20-30 см нижче середнього. Лікування хворих з синдромом Шерешевського-Тернера комплексне і включає в себе реконструктивну і пластичну хірургію, гормональну терапію (Естрогени, гормон росту), психотерапію.

Синдром котячого крику.

Синдром котячого крику - часткова моносомія по короткому плечу 5-ї хромосоми (5p-). Синдром обумовлений делецией короткого плеча 5-ї хромосоми. У дітей з цієї хромосомної аномалією відзначається незвичайний плач, що нагадує вимогливе котяче нявкання або крик. Частота синдрому досить велика для делеционного синдромів - 1: 45000. Цитогенетичних в більшості випадків виявляється делеція з втратою від третини до половини короткого плеча 5-ї хромосоми, рідше спостерігається повна втрата короткого плеча. Для розвитку клінічної картини синдрому має значення не величина втраченого ділянки, а конкретний незначний фрагмент хромосоми. Клінічна картина синдрому досить сильно варіюється в окремих хворих за поєднанням вроджених вад розвитку органів. Найбільш характерна ознака - "котячий крик" - обумовлений зміною гортані. У більшості хворих є ті чи інші зміни мозкового черепа і особи: місяцеподібне обличчя, мікроцефалія, мікрогенія, антімонголоідний розріз очей, високе небо, плоска спинка носа, деформація вушних раковин. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця, кістково-м'язової системи та внутрішніх органів. Виразність клінічної симптоматики змінюється з віком. "Котячий крик", м'язова гіпотонія, місяцеподібне обличчя з віком зникають, а мікроцефалія виявляється більш чітко, прогресує психомоторне недорозвинення, косоокість. Тривалість життя хворих залежить від вираженості клінічної картини в цілому, тяжкості вроджених вад внутрішніх органів (насамперед серця), рівня медичної допомоги та повсякденному житті. Більшість хворих помирає в перші десятиліття життя. У всіх випадках хворим та їхнім батькам показано цитогенетическое обстеження.

6223 0

Моногенні захворювання виступають результатом модифікацій одного конкретного гена у всіх клітинах організму. Будучи відносно рідкісними, вони, проте, вражають мільйони людей у \u200b\u200bвсьому світі. За оцінками вчених, більше 10 000 захворювань людини є моногенними. Чисто генетичні захворювання викликані одиничним дефектом в конкретному гені людини.

Моногенні захворювання носять домінантний або рецесивний характер і можуть мати п'ять основних типів успадкування.

• Аутосомно-домінантний тип. Дивуватися можуть будь-які хромосоми, крім Х або Y. Одного мутантного аллеля досить для розвитку фенотипу. Вірогідність його передачі потомству становить 50%, проявляючись як у чоловіків, так і у жінок.
• Аутосомно-рецесивний тип. Хвороба клінічно проявляється тільки у гомозиготних носіїв (необхідна присутність двох мутантних алелів), в той час як гетерозиготні індивідууми вважаються здоровими носіями або виявляють вкрай м'які прояви захворювання. Імовірність отримання двох дефектних алелей / генів (одного від батька, іншого від матері) становить 25%. З усього потомства половина отримує тільки один дефектний ген (гетерозиготи), а 25% отримують два нормальних алелі (гомозиготи).
• Х-пов'язаний домінантний тип. Захворювання проявляється як у чоловіків, так і у жінок, але передача від чоловіка до чоловіка неможлива. Чоловіки з цим захворюванням мають 100% ймовірність передачі його дочкам. Імовірність передачі дефектного аллеля від жінки до жінки становить 50%.
• Х-пов'язаний рецесивний тип. Жінки-геторозіготи є здоровими носіями патологічного алеля, і 50% їх синів мають клінічні прояви захворювання. Передача захворювання від жінки до жінки неможлива, але 50% дочок є прихованими носіями. Сини уражених чоловіків будуть здоровими, в той час як дочки будуть здоровими гетерозиготами (носіями).
• Мітохондріальний тип (успадкування по материнській лінії). Цей тип спадкування відноситься до захворювань, пов'язаних з мітохондріальної ДНК. Оскільки мітохондрії присутні тільки в ооцитах і відсутні в бере участь в заплідненні частини клітин сперми, тільки жінки можуть передати захворювання потомству.

У генетиці досить багато специфічних термінів, найбільш поширені з яких перераховані в блоці 1.

Блок 1. Часто використовувані генетичні терміни

Аллель - альтернативна форма одного і того ж гена; будь-яка з декількох мутантних форм гена.

Alu-повтори - найбільш поширені дисперговані по геному ДНК повтори, складові 5% всієї людської ДНК. Назва походить від назви ендонуклеази рестрикції Alu, здатної розрізати дані послідовності.

Аутосома - будь-яка ядерна хромосома, крім X- і Y-хромосом.

Аналіз Байеса - математичний метод удосконалення оцінки повторного ризику з урахуванням інших відомих факторів.

Носій - людина, що володіє гетерозиготністю по якомусь окремому гену, який несе домінантний і рецесивний аллель.

Хромосома - в еукаріотичних ядрі ниткоподібна структура, що складається з хроматину; несе генетичну інформацію, вибудувану в лінійній послідовності.

Зчеплені гени - гени, розташовані близько один до одного на хромосомі, часто експресуються разом.

Делеция - хромосомна перебудова, при якій відбувається випадання ділянки хромосоми з її інтерстиціальної частини, а отже, втрата генетичного матеріалу.

Домінантний аллель - аллель, який визначає фенотип, в гетерозиготному стані (на відміну від рецесивного алеля). Помічено, що уражений хворобою батько передає її 50% своїх дітей, наприклад в разі сімейної гіперхолестеринемії і гіпертрофічної кардіоміопатії.

Екзон - ділянку гена, який кодує окремі фрагменти білка. Зазвичай гени містять безліч екзонів, які разом формують так звану "послідовність, що кодує", тобто ділянку ДНК, який кодує весь білок. Решта послідовності гена мають регуляторні (або ж невідомі) функції.

Ефект засновника - виявляється в разі, коли поширеність рідкісної хвороби досягає високої частоти в певній популяції, яка нещодавно була розширена за рахунок імміграції, наприклад, в разі сімейної гіперхолестеринемії в групі африканеров в Південній Африці.

Генетична карта - схема взаємного розташування генів на хромосомі (в групі зчеплення) і їх розподілу за різними хромосомами, як правило, включає дані про відносне видаленні генів один від одного (генетичні відстані).

Генетичний скринінг - тестування груп людей для ідентифікації дефектних генів, здатних викликати спадкові захворювання.

Генетична варіабельність - фенотипическое відмінність рис в популяції, що виникає завдяки генетичній різнорідності.

Геном - сукупність генів гаплоїдного набору хромосом даного виду; вся ДНК людини, що включає 44 аутосоми, 2 статевих хромосоми і мітохондріальну ДНК.

Сканування генома - аналіз, що дозволяє виявити всі відомі генетичні варіації цілого генома в одному експерименті, робить можливим ідентифікацію нових генетичних локусів. Для цього методу використовуються комерційні "чіпи", що містять велику кількість відмінностей по нуклеотидам (більше 1 000 000), розташованих по довжині всіх хромосом. Може бути використаний для порівняння частоти алелей з одиничними нуклеотідниім замінами в контрольній і досліджуваній групах або в дослідженні з пошуку асоціацій з різними показниками, такими як ХС плазми крові.

Генотип - генетична конституція організму, що має прояв у своєму фенотипі.

Закон Харді-Вайнберга -закон популяційної генетики: в популяції нескінченно великого розміру, в якій не діє відбір, не йде мутаційний процес, відсутній обмін особинами з іншими популяціями, не відбувається дрейф генів, все схрещування випадкові - частоти генотипів з якого-небудь гену ( в разі якщо в популяції є два алелі цього гена) будуть підтримуватися постійними з покоління в покоління.

Гетерозигота - присутність двох алелей, різних для даного гена.

Гомозигота - присутність ідентичних алелів в одному або більше локусах гомологічних сегментів хромосом.

Гени домашнього господарювання - гени, експресуються в усіх клітинах і забезпечують функціонування, необхідне для існування всіх типів клітин.

Неповна пенетрантність - ген присутній, але експресується не у всіх носіїв цього гена.

Інтрон - ділянку ДНК (між екзонами), транскрибується в ядерній РНК, але видаляється при подальшому процесингу в матричної РНК.

Зчеплення - велика асоціація при спадкуванні двох чи більше не алельних генів, ніж очікується від незалежних генів; гени пов'язані, тому що вони знаходяться на одній і тій же хромосомі.

Локус - певне місце на хромосомі, де розташований ген.

Lod-показник - логарифм величини відносини ймовірностей (зчеплення і незчеплених генів). Кількісний показник зчеплення генів, який використовується у випадках відсутності вичерпної інформації щодо успадкування даних генів у великих родоводів.

Мутагенезу - процес, при якому гени піддаються структурній зміні.

Міссенс-мутація - мутація, яка призводить до утворення міссенс-кодону, кодону з новим кодує змістом - в результаті в поліпептид у відповідному місці включається інша амінокислота, що часто призводить до порушення функцій даного поліпептиду.

Нонсенс-мутація - мутація, в якій кодон змінений на стоп-кодон, що призводить до усеченному білкового продукту.

Фенотип - спостережувані особливості організму, отримані в результаті взаємодії генотипу організму з навколишнім середовищем.

Поліморфізм - присутність в популяції варіантів послідовностей ДНК в популяції з частотою\u003e 1%, наприклад варіанти гена аполіпопротеїну E (ApoE) - ApoE3, E2, E4.

Рідкісний варіант - присутність в популяції варіантів послідовностей ДНК в популяції з частотою \u003c1%, наприклад будь-яка з мутацій, що викликають сімейне гиперхолестеринемию або гіпертрофічну кардіоміопатію в європейських популяціях.

Рецесивний - ген, який проявляється фенотипно тільки в гомозиготному стані, але може бути замаскований в присутності домінуючого алеля. Може бути детектувати в разі, коли у здорових батьків народжується уражений дитина, наприклад, в разі муковісцидозу.

Рекомбінація - природний процес розбіжності і збірки ДНК-ланцюгів для отримання нових комбінацій генів і, таким чином, формування генетичних варіацій. Кроссинговер генів відбувається під час мейозу.

Поліморфізм по одному нуклеотиду - відмінності послідовності ДНК розміром в один нуклеотид (A, T, G або C) в геномі (або в інший порівнюєш послідовності) представників одного виду або між гомологічними ділянками гомологічних хромосом індивіда.

Риса - будь-яка обнаруживаемая фенотипическая власність організму.

Транскрипція - синтез молекули РНК на матриці молекули ДНК за допомогою ферменту РНК-полімерази шляхом добудовування комплементарних пар основ. Відбувається в ядрі еукаріотичних клітин.

Трансляція - формування поліпептидного ланцюга зі специфічною амінокислотною послідовністю на матриці матричної РНК. Відбувається на рибосомах в цитоплазмі еукаріотичної клітини.

Транслокация - зміна хромосоми, що приводить до зміни розташування ділянок хромосоми всередині генома, але не міняє загальна кількість присутніх генів

Трансгенний організм - організм, геном якого включає чужорідний генетичний матеріал, внесений з використанням методів генної інженерії. Дані чужорідні гени будуть експресуватися в потомстві.

На додаток до знання визначення моногенних захворювань важливо розуміти, що їх клінічні прояви можуть варіювати від одного пацієнта до іншого навіть при одному і тому ж генетичному дефекті. Цей феномен обумовлений різної експресивністю захворювань (ступенем, в якій дане генетичне захворювання або стан проявляється у індивідуума, яка визначається відмінностями в силі і природі ознак серед індивідуумів з однієї і тієї ж генетичною мутацією) і неповною їх пенетрантністю (коли відношення числа мають клінічну картину захворювання до числу індивідуумів-носіїв даного генетичного дефекту, становить менше одиниці).

Пенетрантность може також залежати від часу: фенотип прогресивно погіршується з роками, оскільки накопичуються пошкодження органів, викликані генетичним дефектом. Так відбувається, наприклад, в разі гіпертрофічною, дилатаційною і аритмогенной кардіоміопатії ПЖ, при яких пенетрантность захворювання може досягати 100%, якщо тривалість життя пацієнтів виявляється достатньою довгою.

Метою передових наукових досліджень є ідентифікація генетичних детермінант описаних відмінностей в експресивності і пенетрантности. Робота дослідників специфічно націлена на виявлення асоціацію між загальними генетичними варіантами (поліморфізму по одному нуклеотиду) і клінічними проявами захворювання.

Справді, очевидно, що крім первинних (патогенетичних) мутацій, які необхідні і достатні, щоб викликати захворювання, поліморфізм по одному нуклеотиду (який сам по собі не є ні достатньою, ні необхідною для розвитку захворювання) відіграє значиму роль шляхом модулювання клінічної картини моногенних захворювань. Роль поліморфізму по одному нуклеотиду коротко змальована в цьому розділі на прикладі гіпертрофічної кардіоміопатії або спадкових порушень ритму, за якими зібрано великий обсяг подібних даних.

Слід зазначити, що, незважаючи на гетерогенність причин і клінічних проявів спадкових захворювань, генетичне тестування має безпосереднє значення для клінічної практики: воно дає можливість постановки точного діагнозу, в тому числі у асимптомних носіїв (тобто досімптомной діагностики). Більш того, при деяких захворюваннях ідентифікація мутацій має основне значення для стратиф-ка-ції ризику і терапії пацієнтів. На жаль, в деяких випадках генетична гетерогенність настільки велика, що налагодити адекватну стратегію генетичного тестування з урахуванням доступних на сьогоднішній день технологій практично неможливо. У табл. 1 приведена клінічна значимість генетичного тестування при різних моногенних захворюваннях.

Таблиця 1

Клінічна значимість генетичного тестування при моногенних захворюваннях серця

захворювання	% успіху	Ідентифікація носіїв / діагностика	Оцінка ступеня ризику розвитку	прогноз	терапія
синдром Марфана	80-90	+	+	-	-
гіпертрофічна кардіоміопатія	60-65	+	+	+/-	-
Синдром подовженого інтервалу Q-T	60-65	+	+	+	+
Катехоламінергіческіх поліморфна ШТ	50	+	+	+/-	-
синдром Нунана	40	+	+	-	-
синдром Бругада	20	+	+	-	-
Аритмогенна кардіоміопатія ПЖ	\u003c10	+	+	-	-
дилатаційна кардіоміопатія	Немає даних	+	+	-	-

Примітка. Представлені тільки ті випадки, для яких доступні епідеміологічні дані.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries і James Skipworth

Генетичні аспекти серцево-судинних захворювань